Hypothyroid myopathy with periodic paralysis as the main symptom: a case report and literature review (日本語)

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Introduction

周期性麻痺はカリウムイオン(K+)代謝に関連するミオパシーの一種であり、臨床的には血清カリウムイオンレベルの変化を伴う反復性の筋無力症を特徴とする(1)。 低カリウム性周期性麻痺（Hypokalemic periodic paralysis: HOPP）は、周期性麻痺の中でも最も一般的なタイプで、発症率は約10万人に1人と言われており、アジア人男性に多く見られます。 HOPPは、一次性（家族性または特発性）HOPPと二次性（後天性）HOPPの2種類に分けられます(2)。 原発性HOPPは、カリウムチャネル遺伝子の変異によるK+の細胞内シフトが原因で発症します。 二次性 HOPP の原因は様々ですが、最も一般的な原因の一つは甲状腺中毒症で、過剰な甲状腺ホルモ ンによりナトリウム-カリウムポンプの活性が上昇し、細胞内のカリウムがシフトすることが特徴です(3)。 甲状腺機能低下症(HM)は、甲状腺機能低下症によって引き起こされる骨格筋疾患です。 甲状腺機能低下症患者の約30～80％が筋無力症、運動後の筋痙攣、筋肉痛、筋肉のこわばりなどを症状とするミオパシーを発症します(4)。 HMの症状は通常、軽度ですが、未治療の重度甲状腺機能低下症では、より顕著になる傾向があります(5)。 甲状腺機能低下症による骨格筋の障害は、II型速筋線維とI型遅筋線維へのグルコサミノグリカンの沈着、アクチン・ミオシンユニットの収縮力の弱化、ミオシンATPase活性の低下、ATPターンオーバーの鈍化によるものである(6)。 甲状腺機能低下症の神経筋合併症に関する文献は、ほとんどがレトロスペクティブな分析に基づいています。 さらに、筋強直性ジストロフィーの患者では甲状腺機能低下症のリスクが高くなっています(7)。 したがって、甲状腺機能低下症時の神経筋合併症の真の有病率は簡単にはわからず、過小評価されている可能性があります。 そこで、患者に甲状腺機能低下症の明確な病歴(原発性甲状腺機能低下症、二次性下垂体機能低下症、自己免疫性甲状腺炎、甲状腺切除後の状態、抗甲状腺剤の処方など)があれば、甲状腺機能低下症の診断は難しくありません。)や、甲状腺機能低下症の典型的な臨床症状(基礎代謝低下症候群、顔面粘液水腫、循環器系、消化器系の変化など)に応じて診断される筋肉病変などがあります(8)。 しかし、甲状腺疾患の明確な病歴がなかったり、目立った代謝低下症状がないにもかかわらず、筋無力症や筋肉痛が主症状や初発症状としてある場合には、甲状腺機能低下症の患者を誤診しやすい(9)。 臨床で甲状腺機能低下症と最もよく混同される疾患は多発性筋炎です(10)。 しかし、周期性神経麻痺を初発症状とする甲状腺機能低下症は臨床的にはまれであり、ほとんどが症例報告でしか知られていません。 本研究では、周期性麻痺を初発症状として呈した甲状腺機能低下症の1例について、当院での臨床診断・治療における臨床データをまとめました。 また，本研究では，国際的に報告されている同様の症例13例を見つけ，その臨床的特徴，診断，治療法をまとめ，このような症例の臨床診断・治療の参考とした。 CAREの報告用チェックリスト（http://dx.doi.org/10.21037/apm-20-1578で入手可能）に従い、以下の論文を発表します。

症例提示

患者は湖北省天門市出身の27歳男性で、2017年9月23日に入院しました。 8年前から、下肢の脱力感と歩行困難がありました。 他院での検査で血清カリウムが低いことが判明したため、カリウムのサプリメントを投与し、安静にしていると症状が緩和されるという治療を受けていました。 2017年9月21日、体を動かした後に下肢の脱力感と歩行困難が再発しましたが、元気消失、寒さ恐怖、無気力、食欲不振、便秘、体重増加などの症状はありませんでした。 その結果、患者は治療のために当院の救急外来を訪れた。 診察の結果、血清カリウムは3.2mmol/L、筋肉酵素、血清遊離トリヨードサイロニン（FT3）、遊離サイロキシン（FT4）、甲状腺刺激ホルモン（TSH）は正常であった。 アスパラギン酸カリウムを点滴し、塩化カリウム溶液を経口投与しても、症状は大きく改善されなかった。 9月22日、血清カリウムは2.98mmol/Lとなり、カリウムの点滴と経口投与を継続しました。 9月22日夜、血清カリウムは3.64mmol/Lとなり、下肢の脱力感が残っていたため、周期性神経麻痺で入院となりました。 患者は以前から健康で、高血圧や甲状腺機能障害などの病歴はありませんでした。 バイタルサインも正常で、体温36.2℃、脈拍72/分、血圧120/84mmHgでした。 甲状腺腫大はなく、心臓、肺、腹部にも明らかな異常はありませんでした。 筋力と上肢の筋緊張はおおむね正常で、下肢には明らかな筋萎縮や筋肥大はなく、筋圧痛もありませんでした。 筋力は4級、筋緊張は低下し、膝関節反射、アキレス腱反射は弱くなっていました。 入院中の血液生化学、尿生化学、血液ガス分析などの検査結果を表1に示す。 血中コルチゾール、アルドステロンなどの検査では異常は見られませんでした。 心電図では、洞調律とST上昇が認められました。 胸部X線検査では、明らかな異常は認められませんでした。 腹部カラードップラー超音波検査では、脂肪肝が認められ、両腎臓と膀胱にも明らかな異常は認められませんでした。 筋電図（EMG）では、明確な神経原性または筋原性の損傷は認められませんでした。 患者はHOPPと診断され、カリウムの経口および静脈内投与を継続しました。 複数回の再検査で血清カリウムはおおむね正常であったが、複数回の再検査でクレアチンキナーゼ（CK）は上昇していた（表1）。 5日後、血清カリウムが正常になり、患者の自覚症状は改善しました。 本人は個人的な理由でそれ以上の診断・治療を拒否し、退院した。

表1 低カリウム性周期性麻痺を初発症状とする甲状腺機能低下型ミオパチー患者の検査結果
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2018年7月31日、患者は再び労作後の下肢の痛みを伴う脱力感を経験した。 外来での血液生化学検査と甲状腺機能検出を表1に示す。 肝酵素は、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、81U/L（基準値0～50U/L）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）、67U/L（基準値0～50U/L）と上昇していた。 抗ENA抗体の12項目はすべて陰性でした。 甲状腺カラードップラー超音波検査では、びまん性の甲状腺肥大と豊富な血液供給が認められた。 筋電図では、明らかな神経原性または筋原性の損傷は認められなかった。 これらの指標から、患者は自己免疫性甲状腺炎と甲状腺機能低下症を合併していると診断され、レボチロキシンナトリウム錠25μg、1錠/日が経口投与された。

我々は関連するすべての文献を検索し、周期性麻痺を伴う甲状腺機能低下症の完全な臨床診断と治療報告がある13例を見つけた（表2）。 このうち、甲状腺機能低下症のミオパシーを持つ5例は、以前は比較的健康で、甲状腺疾患や他の基礎疾患の既往はありませんでした。 周期性麻痺が最初の症状で、周期性麻痺の経過は2週間から2年であった。 主な症状は四肢の脱力感、特に下肢の脱力感で、呼吸筋や括約筋の関与はありませんでした。 周期性麻痺を伴う甲状腺機能低下症の他の8例は、他の臨床症状を合併していました(表3)。 すべての症例の治療法については、ディスカッションのセクションでまとめています。 ヒトの参加者を対象とした研究で行われたすべての手順は，施設および／または国の研究委員会の倫理基準と，ヘルシンキ宣言（2013年に改訂）に従ったものである。 患者から書面によるインフォームドコンセントを得た。

表2 周期性麻痺を初発症状とする甲状腺機能低下症の既往健常者5例の臨床データ
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表3 周期性麻痺を初発症状とする甲状腺機能低下症の既往健常者5例の臨床データ
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Table 3 他の臨床症状を合併した周期性麻痺を伴う甲状腺機能低下症の8例の臨床データ
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Discussion

合計14例の関連症例を見つけました。 文献から13例、我々の研究から1例の計14例を発見した。 11例(78.6%)がアジア諸国からで、そのうち6例(42.9%)がインドとスリランカの南アジア諸国からでした。これは、散発性HOPPがアジアの集団に多いという疫学的特徴と一致します(23)。 しかし、本研究では、女性と男性の比率が10：4（女性71.43％、男性28.57％）で、原発性HOPPの発症率で報告されている男女差（女性約38％、男性約62％）とは逆の傾向を示しています（24）。

腎尿細管性アシドーシス（Renal tubular acidosis: RTA）は、遠位腎尿細管の水素イオン分泌および／または近位重炭酸塩再吸収障害によって起こる慢性代謝性アシドーシスで、低カリウム血症、カルシウムおよびリン酸塩代謝障害を伴うことが多いです。 また、HOPPの原因としてもよく知られています。 RTAは、シェーグレン症候群、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（SLE）、慢性リンパ性甲状腺炎などの自己免疫疾患でもよく見られます。 慢性リンパ性甲状腺炎は、甲状腺機能低下症の最も一般的な原因であることから、甲状腺機能低下症14例中6例(42.9%)もの症例にRTAがあったことが説明できます。 シェーグレン症候群と間違いなく診断された症例11と13に加えて、他の症例のRTAは慢性リンパ性甲状腺炎によるものと思われます(20,22)。 腎のH+の分泌は、遠位畳み込み尿細管細胞の水素-カリウムATPポンプによる輸送に依存している。 甲状腺機能低下症の状態では、水素-カリウムATPポンプの数と機能が低下しており、アシドーシスと低カリウム血症のリスクが高くなります(25)。 HOPPは、利尿剤の服用、アルコール依存症、糖尿病など、酸塩基平衡や水-電解質平衡に影響を与える他の要因と組み合わさることで起こりやすくなります(16,18)。 RTAの診断は、臨床症状といくつかの補助的な検査に基づいて行われます。 臨床症状としては、アニオンギャップが正常な高塩化代謝性アシドーシス、尿PHが持続的に>5.5、腎結石になりやすいなどがあり、補助検査としては塩化ナトリウム負荷試験、フロセミド試験などがあります。 2017年9月、周期性麻痺の発症中に、当患者はアシドーシスを伴う低カリウム血症（動脈血PH7.30）、アルカリ性尿（尿PH8.0）を経験した。

明瞭なCK上昇は14例中9例(64.3%)に認められ、甲状腺機能低下症の一般的な症状であることが示唆されました。 甲状腺機能低下症の筋力低下は主に胸郭、骨盤帯、近位四肢の骨格筋に及んでおり、これらの部位は多発性筋炎の関与する部位と類似しているため、これらの患者は多発性筋炎と誤診されやすい。 多発性筋炎の患者は、血清抗核抗体(ANA)が陽性であることが多い(20〜40%)ので、ANA抗体プロファイルの検出は、甲状腺機能低下症をSLEやシェーグレン症候群と鑑別する上では、あまり意味がない。 筋電図と筋生検は、鑑別診断のための重要な情報を提供することができる。 筋電図は多発性筋炎の70-90%で筋原性損傷を示すが、甲状腺機能低下症では筋電図は特異性を示さず、神経原性、筋原性、または正常であることがある。 多発性筋炎の筋生検では、典型的な症状として、筋繊維の壊死、炎症細胞の浸潤、筋膜周囲の筋萎縮が見られますが、甲状腺機能低下症の筋生検では、ほとんどが正常であるか、わずかに特徴のない筋病理学的変化が見られます。 しかし、筋電図や筋生検は、客観的な条件が限られているため、臨床でのルーチン検査として用いることは難しい。 したがって、原因不明の筋力低下、低カリウム血症、筋酵素の上昇などの臨床症状を持つ患者の診断には、甲状腺機能検査と甲状腺自己抗体検査が重要となります。 再発性周期性麻痺の患者の場合、甲状腺機能検査の結果が1回でも正常であれば、甲状腺機能低下性ミオパチーの可能性を否定することはできません（今回報告された症例のように）。

治療に関しては、14例中13例にカリウムサプリメント（静脈注射または経口）を投与しました。 症例3（13名）では、周期性麻痺の発症時に血清カリウムが正常であり、サイロキシン補充後も四肢の脱力は再発しなかった。 低カリウム血症の13例では、カリウム補給後に血清カリウムが正常値に戻るまでの期間は数時間から数週間と様々で、3～7日が最も多い期間でした。 少数の症例(18,20)では、カリウム補給の初期段階で血清カリウム濃度が低下しました。 この状態では、患者はより多くのカリウム補給を必要とし、カリウムの持続的な静脈内送液を受けた数時間後にも低カリウム血症が緩和された(20)。 合計13名の患者に25〜150μg/日の外因性サイロキシン補充を行ったところ、発症後36日目の症例6（16）では甲状腺機能が自然に正常に戻った（サイロキシン補充なし）。 特筆すべきは、サイロキシン療法を開始した後、低カリウム血症がすぐには解消されず(12,14)、レボサイロキシンの経口投与開始後4週間カリウムの補給を続けたところ、血清カリウム値が正常に戻った症例があることです。 症例13では、退院後も長期のクエン酸カリウムの経口投与が必要であった。 このように低カリウム血症の改善が「遅れた」理由は、サイロキシン投与の初期段階での利尿作用とカリウム排泄量の増加に関係していると考えられる(15)。 カリウムおよび/またはサイロキシンの補給に加えて、他の臨床症状(表3)を持つ患者には、原疾患の種類に応じて、アルカリ、マグネシウム、降圧剤、血糖降下剤、免疫抑制剤、抗骨粗鬆症剤などの治療が行われた。 タイムリーな治療の結果、すべての患者の症状はコントロールされました。 これらの患者のうち、症例7は、初期治療から3週間後にレボチロキシンの服用を無断で中止し、休薬1週間後に低カリウム血症を伴う重度の筋力低下を発症しました。 この患者は再入院してカリウム、アルカリ、サイロキシンの補給を受け、症状は緩和された(17)。

まとめますと、周期性麻痺を特徴とする甲状腺機能低下症は臨床ではまれですが、周期性麻痺は甲状腺機能低下症の最初の症状となる可能性があります。 再発する骨格筋弛緩性麻痺の患者に対しては、血清カリウム値の異常や明らかな基礎代謝異常にかかわらず、甲状腺機能障害（甲状腺機能亢進症または甲状腺機能低下症）を除外するために、包括的な甲状腺疾患の検査を行うことが推奨されます。 RTA を伴う HOPP 患者の場合、慢性リンパ球性甲状腺炎は、シェーグレン症候群や SLE などの結合組織病とともにスクリーニングする必要があります。 血清カリウム値の異常を是正し、適切な量のサイロキシンを補給することで、甲状腺機能低下症による周期性麻痺を効果的にコントロールすることができます。 しかし、低カリウム血症の患者では、サイロキシン補充による利尿作用や複合アシドーシスなどの臨床的条件により、血清カリウムの上昇が緩慢であることに留意する必要がある。 したがって、カリウム補給のルート、用量、コースは人によって異なる可能性があります。

謝辞

資金提供。

Footnote

Conflicts of Interest（利益相反）。 すべての著者は、ICMJEの統一された情報開示フォーム（http://dx.doi.org/10.21037/apm-20-1578で入手可能）に記入しています。

Ethical Statement（倫理的声明）。

Ethical Statement（倫理的声明）：著者は、作品のあらゆる部分の正確性または完全性に関連する疑問が適切に調査され解決されるよう、作品のあらゆる側面に対して責任を負います。 ヒトの参加者を対象とした研究で行われたすべての手順は、機関および／または国の研究委員会の倫理基準、およびヘルシンキ宣言（2013年に改訂）に従ったものである。

Open Access Statement: 本論文はCreative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 International License (CC BY-NC-ND 4.0)に基づいて配布されたオープンアクセス論文です。このライセンスは、いかなる変更や編集も行わず、原著論文を適切に引用する（関連するDOIを介した正式な出版物とライセンスの両方へのリンクを含む）という厳しい条件の下で、論文の非商業的な複製および配布を許可するものです。 ご覧ください。 https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

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（英語版編集者：J. Gray）

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