Abstract
診断から2年以内の早期の病勢進行（POD）は、濾胞性リンパ腫では全生存率の低下と関連しているが、節外の辺縁帯B-細胞リンパ腫（EMZL）ではその予後の役割はあまり明確ではない。細胞リンパ腫（EMZL）では、予後を左右する要因はあまり明らかではありません。 我々は、早期PODに関連する予後因子を特定し、それがOSの低下と関連するかどうかを明らかにすることを目的とした。 IELSG19の臨床試験データセット（クロラムブシルとリツキシマブ、またはクロラムブシルとリツキシマブに無作為に割り付けられた患者401人のトレーニングセット）を用いて、早期PODの影響を分析した。 再現性は、全身治療を受けた287人の患者の検証セットで調べた。 いずれのセットでも、治療開始から24カ月以内に、進行せずに死亡した患者や、事前に進行せずに追跡調査不能となった患者は、解析から除外した。 OSは、早期PODが認められた患者では進行後から、認められなかった患者（基準群）では治療開始から24カ月後から算出した。 IELSG19試験では、評価可能な384例中69例（18％）に早期PODが認められました。 高リスクのMALT-IPIを有する患者は、早期PODになる可能性が高かった（p=0.006）。 10年後のOS率は、早期POD群で64％、参照群で85％であった（HR＝2.42、95％CI、1.35～4.34、log-rank P＝0.002）。 この予後への影響は、検証セットでも確認されました。評価可能な224人の患者のうち64人（29％）に早期PODが認められ、10年OS率は早期POD群で48％、基準群で71％でした（HR=2.15、95％CI、1.19-3.90、ログランクP=0.009）。
はじめに
辺縁帯リンパ腫（MZL）は、疫学的、分子的、臨床的に特徴のある3つの独立した疾患で構成されています。 結節外限界帯リンパ腫（EMZL）は、粘膜関連リンパ組織（MALT）リンパ腫としても知られており、MZLの中で最もよく見られるサブタイプで、MZLの約50〜70％、全B細胞リンパ腫の5〜8％を占めている1-3。 EMZLは、ほぼ全ての組織に発症する可能性がありますが、通常はリンパ球が存在しない臓器に発症することが多く、感染性または自己免疫性の慢性炎症プロセスに関連するリンパ球集団から発生します4。 2,6 我々は最近、年齢、病期、診断時の乳酸脱水素酵素（LDH）濃度に基づいた予後予測モデル、MALT-リンパ腫国際予後指標（MALT-IPI）を提案した。 MALT-IPIは、無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）が異なる患者を識別し、胃および非胃MALTリンパ腫の両方で予後の有用性を保持していた7。
濾胞性リンパ腫では、早期の病勢進行（POD）、すなわち診断後24ヵ月以内の病勢進行が予後不良と関連することが報告されています8。
本研究では、EMZLにおける一次治療後の病勢進行までの期間が、生存率に影響を与える要因となるかどうかを明らかにすることを目的としました。 International Extranodal Lymphoma Study Group 19（IELSG-19）臨床試験のデータを分析し、早期PODがこの疾患における劣悪なOSを予測するかどうかを調べ、独立したコホートで検証しました。
表1.
表1.検証セットとテストセットの患者の特徴
IELSG-19無作為化第III相試験（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT 00210353）に関する詳細は別の場所で発表されています6,9。 本試験は、すべての患者が書面によるインフォームド・コンセントを提供し、各施設の審査委員会または倫理委員会の承認を得て実施されました。 本試験では、EMZL患者のフロントライン治療として、無イベント生存率を主要評価項目として、クロラムブシル単剤とリツキシマブ単剤、およびリツキシマブとクロラムブシルの併用療法を比較しました6
Early PODは、Casuloらによる濾胞性リンパ腫の研究に準じて定義されました8。 IELSG-19試験に登録された患者は、早期POD、すなわち第一選択の治療開始から24カ月以内に進行した患者で構成される群と、早期PODのない患者で構成される基準群の2つのグループに分けられました。 独立した検証セットは、第一線の全身治療（化学療法、免疫療法、またはその両方）を受けた患者のみで構成され、MALT-IPI試験の検証コホートから得られました。このコホートには、異なる情報源（IELSG-1多施設試験のデータベース、南スイスの腫瘍研究所およびイタリアのノバラにある東ピエモンテ大学の血液学部門で実施されたレトロスペクティブ調査、オーストリアのウィーン医科大学で診断された患者のコホート）からの患者が含まれ、その詳細は別の場所で発表されています7。
統計的手法
リスク定義イベントからのOSの一次解析は、テストセットと検証セットの両方で行われ、早期PODのグループは進行が起こった時点から、参照グループはフロントライン治療開始後24ヶ月から観察を開始しました。
統計的解析は、Stata/SE 11.0ソフトウェアパッケージ（StataCorpLP, College Station, TX, USA）を使用して行いました。 生存確率は生命表を用いて計算し、生存曲線はKaplan-Meier法により推定した。患者群間の差はlog-rank検定を用いて評価した11。 割合の比較には、c2検定またはフィッシャー正確検定を適宜用いた。 ハザード比（HR）とその95％信頼区間（95％CI）は、Cox比例ハザードモデルを用いて推定した。 OS に対する臨床的予後因子（国際予後スコア、IPI12 および MALT-IPI7 を含む）の多変量解析は、後ろ向きステップワイズ選択による Cox 回帰13 で行った。 また、早期PODに関連する因子を特定するために、後ろ向きステップワイズ選択でロジスティック回帰を行った。 P値<0.05（両面検定）を統計的に有意とした。
結果
テストセット
解析対象者は、IELSG-19試験に登録された401名の患者で、131名にクロラムブシル、132名にクロラムブシルとリツキシマブ、138名にリツキシマブが投与され、主な臨床的特徴は表1にまとめられています。 推定ハザード曲線によると、進行リスクのピークは診断後24カ月以内に起こることがわかった（図1A）。 この401人のうち、69人（17％）は治療開始後24カ月以内に再発した早期PODであった。 残りの332人の患者のうち、315人（79％）は最初の24カ月間に再発も死亡もなく、基準群となった。 基準群の64名（20％）の患者では、その後に再発が認められました。
早期PODの69名の患者の年齢中央値は62歳（範囲：31〜81歳）、32名（46％）が男性で、26名（38％）が胃原発であった（表2）。
早期PODは、Eastern Cooperative Oncology Groupのパフォーマンスステータス1（P=0.042）と血清LDHの上昇（P=0.002）を有する患者で最も多かった。 早期POD患者は基準群と比較して、高リスクのMALTIPIスコア（P=0.005）および高リスクのIPIスコア（P=0.013）を有する傾向があった。 一方、血清β2ミクログロブリン濃度の上昇、進行した病期（III-IV対I-II）、複数の節外病変部位、病変の主な部位（胃と胃外）、診断時の年齢（60歳または70歳のいずれかのカットオフを使用）は、早期PODとは関連しませんでした。 治療群間で早期POD患者の分布に偏りがあり、クロラムブシル単剤投与の標準治療群（22/127、17%）と比較して、リツキシマブ単剤投与群では早期PODの発生頻度が高く（34/132、26%）、併用療法群では少ない（13/125、10%）ことが明らかになりました（c2検定、P=0.006）（表2）。
ステップワイズ・ロジスティック回帰（単変量解析で早期PODを予測する上述の個別要因（治療群、LDH濃度、パフォーマンスステータス、ハイリスクIPIスコア、ハイリスクMALT-IPIスコア）を含む）では、ハイリスクMALT-IPIスコアのみが統計的有意性を維持しました（P=0.
早期PODの対象者の割合は、ファーストライン治療後に部分寛解を達成した患者の方が完全寛解者よりも高く（P<0.
早期PODは、完全寛解者よりも部分寛解者に多く見られ（P< 0.0001）、特に、侵攻性組織への変化が基準群よりも早期POD患者に多く見られた（7/69 vs. 3/315; P< 0.0001）。
早期PODは、治療群、LDH濃度、パフォーマンスステータス、病期、年齢、Bsymptoms、多発性節外部位、高リスクIPIグループをコントロールした後、ステップワイズCoxモデルにおいて、高リスクMALT-IPIスコアおよび年齢（連続変数として）とともに、OS（リスク定義イベント後）に関する予測力を維持していた（表3）。
表2.テストセットと検証セットにおける患者の特性を、早期に病勢が進行したかどうかで分けた分布。
Validation set
表1は、検証コホートの患者の主な特徴を示しています。このコホートは、第一線の全身治療（化学療法、免疫療法、またはその両方）を受けたMALTリンパ腫患者287人で構成されていました。 この患者群の年齢中央値は63歳（範囲：23～92歳）でした。
推定されたハザード曲線では、診断後約24カ月で進行のリスクがピークに達しました（図1B）。 中央値5.7年の追跡調査の結果、64人（22％）の患者が早期PODを発症した。 54人の患者は追跡期間が2年未満となり、9人は治療開始後2年以内に病状が進行することなく死亡した（図2、右パネル）。 したがって、基準コホートは160名の患者で構成され、そのうち51名（33％）に再発が認められました。 初期POD率は、異なる初期治療（化学療法単独、リツキシマブ単独、リツキシマブと他の化学療法剤や免疫調整剤との併用）を受けた患者群で類似していました。 検証コホートと同様に、早期POD群はアグレッシブな組織型に転換した症例に富み（64例中6例 vs. 参照群160例中3例、P=0.018）、早期PODは、LDH上昇（P<0.001）、高リスクのMALT-IPIスコア（P=0.001）、高リスクのIPIスコア（P=0.001）を有する患者に最も多く見られました（表2）。 さらに、検証コホートでは、早期のPODは進行した病期と関連していました（P=0.004）（表2）。
表3.テストセットにおける全生存率の多変量解析（stepwise Coxモデル、383人の患者）
図1.病勢進行のリスク。 (A, B) International Extranodal Lymphoma Study Group-19 (IELSG-19)研究からの個人のコホートで形成されたテストセットに含まれる患者(A)と、検証セットに含まれる患者(B)の病勢進行の推定ハザード。
図2.患者さんの分布。 テストセットと検証セットにおける病勢進行のタイミングによる患者の選択と分布。 POD: progression of disease.
図3.全生存率。 (A, B) International Extranodal Lymphoma Study Group-19無作為化臨床試験に登録された患者(A)と、フロントライン全身療法を受けた患者の検証セット(B)における、早期病勢進行の発生に応じた全生存率のKaplan-Meier推定値とその信頼区間。 POD: progression of disease.
Discussion
本研究は、初期治療後2年以内のリンパ腫進行と定義される早期PODが、EMZLの長期生存を予測する強力なツールであることを初めて検証したものである。
早期PODは濾胞性リンパ腫の生存予測因子として広く受け入れられており、8,14-18の多くの研究では、維持リツキシマブの追加にかかわらず、治療後2年以内に20%の患者が再発することが示されています。 低悪性度の非濾胞性B細胞リンパ腫を対象としたメイヨー・クリニックとアイオワ大学によるレトロスペクティブな研究では、12ヵ月間の無イベント生存率が良好な転帰と関連していることが明らかになっています19。 しかし、濾胞性リンパ腫と同様に、IELSG-19試験では、2年後のPFSが約20％であることが示されました。
早期PODの潜在的な予後への関連性は、前述のMiami大学の研究で示唆されています。 イタリアリンパ腫財団（FIL）による非濾胞性低悪性度リンパ腫を対象とした観察研究でも、MZLにおいて早期PODが予後を左右することが明らかにされています21。しかし、これらの報告はいずれも、早期PODを有するEMZL患者の臨床的特徴を詳細に説明しておらず、所見の独立した検証も行っていませんでした。 これらの研究と比較して、本研究にはさらなる強みがあります。 本研究は、EMZLでこれまでに実施された最大の対照臨床試験で前向きに収集された患者のコホートで、早期PODの影響を分析したものであり、中央病理検査で組織診断が確認され、統一的に定義されたフォローアップ調査が行われました
外部検証により、我々の知見が強化されました。 EMZLにおける早期PODの予後への影響は、EMZL症例の3つの異種シリーズを統合して得られた独立したコホートで確認されました7。このコホートには、様々な従来の化学療法レジメンや免疫調節剤とリツキシマブの併用、または併用しない治療を受けた患者が含まれていました。
MZLの組織学的転化は、この疾患の臨床経過に影響を及ぼす、十分に認識されたリスク要因である。
組織学的転化はMZLのリスクファクターとして認識されており、臨床経過に影響を及ぼします。 この結果は、特に早期再発の場合、組織型が変化した症例はより強力な治療を必要とするため、繰り返し組織学的評価を行う必要性を強調しています。
結論として、フロントラインの全身治療を受けたEMZL患者において、早期のPODは生存率の低下と関連しており、将来の前向き臨床試験において潜在的に有用なエンドポイントとしてさらに調査されるべきであるという新たな証拠を提供します。
Footnotes
- Received September 11, 2019
- Accepted January 2, 2020