CLINICAL PHARMACOLOGY
トルテロジンは競合的なムスカリン受容体拮抗薬である。
経口投与後、トルテロジンは肝臓で代謝され、主な薬理活性代謝物である5-ヒドロキシメチル誘導体が生成される。 この5-ヒドロキシメチル化合物は、トルテロジンと同様の抗ムスカリン作用を示し、治療効果に大きく寄与します。 また、トルテロジンと5-ヒドロキシメチル代謝物は、ムスカリン受容体に対して高い特異性を示し、他の神経伝達物質の受容体やカルシウムチャネルなどの細胞内の潜在的な標的に対しては、ほとんど活性や親和性を示さないことから、トルテロジンと5-ヒドロキシメチル代謝物は、ムスカリン受容体に対して高い特異性を示します。健康なボランティアを対象に、トルテロジン即放性製剤6.4mgを単回投与する前、1時間後、5時間後の泌尿器系パラメータに及ぼす影響を調べたところ、1時間後と5時間後のトルテロジンの主な作用は、膀胱の空っぽ化が不完全であることを反映した残尿量の増加と、起立性調節障害の減少であった。
薬物動態
吸収
健康なボランティアに14C-トルテロジン溶液を5mg経口投与したところ、標識量の少なくとも77％が吸収された。 トルテロジン即放性製剤は速やかに吸収され、最大血清濃度（Cmax）は通常、投与後1～2時間以内に発現する。
食事の影響
食事の摂取はトルテロジンのバイオアベイラビリティを増加させますが（平均53％増加）、広範な代謝者の5-ヒドロキシメチル代謝物のレベルには影響しません。
分布
トルテロジンは血漿タンパク質、主にα1-acid glycoproteinに強く結合しています。 臨床試験で得られた濃度範囲において、トルテロジンの非結合濃度は平均3.7%±0.13%であった。 5-ヒドロキシメチル代謝物は広範囲に蛋白質と結合しておらず、非結合画分濃度は平均36％±4.0％であった。 トルテロジンおよび5-ヒドロキシメチル代謝物の血中/血清比はそれぞれ平均0.6および0.8であり、これらの化合物は赤血球に広く分布していないことがわかった。
代謝
トルテロジンは、経口投与後、肝臓で広範囲に代謝される。 主な代謝経路は5-メチル基の酸化で、チトクロームP450 2D6（CYP2D6）が関与し、薬理活性のある5-ヒドロキシメチル代謝物が生成されます。
Variability In Metabolism
トルテロジンの5-ヒドロキシメチル代謝物の生成に関与する酵素であるCYP2D6を持たない集団が一部（約7％）存在します。 これらの人々（「代謝不良者」）の代謝経路は、チトクロームP4503A4（CYP3A4）を介した脱アルキル化であり、N-脱アルキル化されたトルテロジンが生成されることが確認されています。 残りの人口は「広範な代謝者」と呼ばれています。 薬物動態試験では、代謝不良者は代謝亢進者よりも代謝速度が遅く、その結果、血清中のトルテロジン濃度が有意に高くなり、5-ヒドロキシメチル代謝物の濃度は無視できる程度であることが明らかになりました。
排泄
健康なボランティアにC-トルテロジン溶液5mgを経口投与したところ、7日間で放射能の77%が尿中に、17%が糞中に回収された。 投与量の1％未満（<< 代謝不良者では1％）が活性のある5-ヒドロキシメチル代謝物として回収された。
広範な代謝者（EM）と貧弱な代謝者（PM）におけるトルテロジン即時放出製剤と5-ヒドロキシメチル代謝物の平均（±標準偏差）薬物動態パラメータの概要を表1に示します。 これらのデータは、健康な男性ボランティア16名（EM8名、PM8名）にトルテロジン4mgを1日2回、単回および複数回投与した後に得られたものである。
表1．
表1：トルテロジンおよびその活性代謝物（5-ヒドロキシメチル代謝物）の平均（±SD）薬物動態パラメータのまとめ。
表1：健康なボランティアにおけるトルテロジンおよびその活性代謝物（5-ヒドロキシメチル代謝物）の平均±SD薬物動態パラメータのまとめ
| Phenotype (CYP2D6) | Tolterodine | 5-。ヒドロキシメチル代謝物 | |||||||
| tmax (h) | Cmax*. (μg/L) | Cavg* (μg/L) | t½ (h) | CL/F (L/h) | tmax (h) | Cmax* (μg/L) | Cavg* (μg/L) | t½ (h) | |
| Single-線量 | |||||||||
| EM | 1.6±1.5 | 1.6±1.2 | 0.50±0.35 | 2.0±0.7 | 534±697 | 1.8±1.4 | 1.8±0.7 | 0.62±0.26 | 3.1±0.7 |
| PM | 1.4±0.5 | 10±4.9 | 8.3±4.3 | 6.5±1.6 | 17±7.3 | † | † | ||
| Multiple-dose | |||||||||
| EM | 1.2±0.5 | 2.6±2.8 | 0.58±0.54 | 2.2±0.4 | 415±377 | 1.2±0.5 | 2.4±1.3 | 0.92±0.46 | 2.9±0.4 |
| PM | 1.9±1.0 | 19±7.5 | 12±5.1 | 9.6±1.5 | 11±4.2 | † | † | ||
| Cmax=最大血漿濃度、tmax=Cmaxの発生時間、Cavg=平均血漿濃度、t½=終末半減期、CL/F=見かけの経口クリアランス。 EM = Extensive metabolizers; PM = Poor metabolizers *パラメータは4mgから2mgへと用量正規化された。 |
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Pharmacokinetics In Special Populations
Age
tolterodineimmediate release 4 mg (2 mg bid)を投与したフェーズ1の複数回投与試験において、tolterodineimmediate release 4 mgの血清中の濃度を測定しました。 健康な高齢者（64～80歳）と健康な若年者（40歳未満）の血清中のトルテロジンと5-ヒドロキシメチル代謝物の濃度は同等であった。 別の第1相試験では、高齢ボランティア（71～81歳）にトルテロジン即時放出型2または4mg（1または2mg/日）を投与しました。 高齢者のトルテロジンおよび5-ヒドロキシメチル代謝物の平均血清濃度は、若年健常者に比べてそれぞれ約20％、50％高かった。 しかし、12週間の第3相比較試験において、高齢者と若年者の間で安全性に大きな差は認められませんでした。したがって、高齢者に対しては、トルテロジンの用量を調整しないことが推奨されます（「使用上の注意」の「老人」を参照）。
小児
小児におけるトルテロジンの薬物動態は確立されていません。
性別
トルテロジンの薬物動態は、5-ヒドロキシメチル代謝物も含め、性別による影響はありません。 本剤のCmax（男性1.6μg/L、女性2.2μg/L）および活性のある5-ヒドロキシメチル代謝物（男性2.2μg/L、女性2.5μg/L）の平均値は、本剤2mgを投与された男性および女性でほぼ同じであった。 また，トルテロジンと5-ヒドロキシメチル代謝物の平均AUC値（男性6.7μg-h/L，女性7.8μg-h/L）も同程度であった（男性：10μg-h/L，女性：11μg-h/L）。 トルテロジンの消失半減期は男女ともに2.4時間、5-ヒドロキシメチル代謝物の半減期は女性が3.0時間、男性が3.3時間でした。
人種
人種による薬物動態の違いは確認されていません。
腎機能障害
腎機能障害はトルテロジン即時放出製剤およびその代謝物の体内動態を大きく変える可能性があります。 クレアチニンクリアランスが10～30mL/minの患者を対象とした試験では、腎障害のある患者では、トルテロジン即時放出製剤および5-ヒドロキシメチル代謝物の濃度が健康なボランティアに比べて約2～3倍高くなりました。 他の代謝物（トルテロジン酸、N-脱アルキル化トルテロジン酸、N-脱アルキル化トルテロジン、N-脱アルキル化水酸化トルテロジンなど）の曝露量は、健康なボランティアと比較して、腎障害患者で有意に高かった（10～30倍）。
肝機能障害
肝機能障害はトルテロジンの体内動態に大きな影響を与えます。 肝硬変患者を対象とした試験では、健康な若年者や高齢者のボランティア（平均2～4時間）に比べ、肝硬変患者では消失半減期が長かった（平均7.8時間）。 また、肝硬変患者のクリアランスは、健常者（5.7±3.8L/h/kg）よりも1.0±1.7L/h/kgと大幅に低かった。
薬物相互作用
フルオキセチン
フルオキセチンは選択的セロトニン再取り込み阻害剤であり、CYP2D6活性を強力に阻害します。 フルオキセチンがトルテロジン即時放出製剤およびその代謝物の薬物動態に及ぼす影響を検討した結果、フルオキセチンは広範な代謝者においてトルテロジン即時放出製剤の代謝を有意に阻害し、その結果、トルテロジンのAUCが4.8倍に増加しました。 また、5-ヒドロキシメチル代謝物のCmaxは52％、AUCは20％減少していた。 フルオキセチネータスは、トルテロジン即時放出型の広範な代謝者である患者の薬物動態を、代謝の悪い患者の薬物動態プロファイルと同様に変化させる。 また、トルテロジン即放性製剤と5-ヒドロキシメチル代謝物の血清中の未結合濃度の合計は、相互作用の間、25％だけ高くなります。
チトクロームP450アイソザイムで代謝される他の医薬品
トルテロジンは、主要な薬物代謝CYP酵素で代謝される他の医薬品と臨床的に重要な相互作用を起こしません。 In vivoでの薬物相互作用のデータによると、トルテロジンはCYP1A2、2D6、2C9、2C19、3A4を臨床的に阻害しないことが、マーカー薬剤であるカフェイン、デブリソクイン、S-ワルファリン、オメプラゾールに影響を与えないことで証明されている。 In vitroでは、高濃度のCYP2D6を競合的に阻害し（Ki 1.05 μM）、他のアイソザイムに対しては、トルテロジン即時放出製剤および5-ヒドロキシメチル代謝物は、有意な阻害力を持たないことが示されました。
CYP3A4阻害剤
健康成人8名を対象に、ケトコナゾール200mgを1日1回投与したときの薬物動態への影響を検討した。 ケトコナゾールの存在下で、トルテロジンのCmaxおよびAUCの平均値はそれぞれ2倍および2.5倍に増加した。 これらの知見に基づき、他のアゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール、ミコナゾールなど）やマクロライド系抗生物質（エリスロマイシン、クラリスロマイシンなど）などの強力なCYP3A阻害剤を使用することが考えられます。 また、他のアゾール系抗真菌剤（例：ムラコナゾール、ミコナゾール）やマクロライド系抗生物質（例：エリスロマイシン、クラリスロマイシン）、シクロスポリン、ビンブラスチンなどの阻害剤によってもトルテロジンの血中濃度が上昇する可能性があります（「注意」および「用法・用量」を参照）。
ワーファリン
健康なボランティアにおいて、トルテロジン即放4mg（2mg/日）を7日間投与し、4日目にワーファリン25mgを単回投与したとき、プロトロンビン時間、第VII因子抑制、ワーファリンの薬物動態に影響を与えなかった。
経口避妊薬
健康な女性ボランティアを対象としたエチニルエストラジオールとレボノルゲストレルの2ヵ月間のモニタリング結果によると、トルテロジン即時放出型4mg（2mg/日）は経口避妊薬（エチニルエストラジオール30μg/レボノルゲストレル150μg）の薬物動態に影響を及ぼさなかった。
利尿剤
最大8mg（4mg×2回）までのトルテロジン徐放製剤を、インダパミド、ヒドロクロロチアジド、トリアムテレン、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、メチルクロロチアジド、フロセミドなどの利尿剤と最大12週間まで併用したところ、心電図に悪影響はありませんでした。
心電図
18～55歳の健康な男性（N=25）および女性（N=23）ボランティアを対象に、トルテロジン中間体放出（IR）2mg BIDおよび4mg BIDのQT間隔に対する影響を、プラセボおよび活性制御（モキシフロキサシン400mg QD）の4ウェイクロスオーバー、二重盲検試験で評価した。 被験者は、モキシフロキサシン400mg QD、トルテロジン2mg BID、トルテロジン4mg BID、およびプラセボを4日間連続して投与した。 トルテロジンIRの4mg BID（最高推奨用量の2倍）を選択したのは、この用量では、CYP2D6代謝不良の患者にトルテロジン2mg BIDを強力なCYP3A4阻害剤と併用したときに観察されるのと同様のトルテロジンの曝露が生じるためです（「薬物相互作用」の項を参照）。
表2は、トルテロジンの血漿中濃度がピークに達した時点（1時間）およびモキシフロキサシンの血漿中濃度がピークに達した時点（2時間）における、プラセボと比較した補正QT間隔（QTc）のベースラインから定常状態までの平均変化量をまとめたものです。 QT 間隔を心拍数で補正する方法としては、Fridericia の方法（QTcF）と集団固有の方法（QTcP）の両方が用いられました。 単一の QT 補正法が他よりも有効であることは知られていない。 QT間隔は手動と機械で測定し、両者のデータを示した。 本試験におけるトルテロジン4mg/日投与時の平均心拍数増加は2.0拍/分、トルテロジン8mg/日投与時は6.3拍/分であった。 また、モキシフロキサシンによる心拍数の変化は0.5拍/分であった。
表2: Tmaxにおけるベースラインから定常状態（投与4日目）までのQTcの変化の平均値（CI）（プラセボとの比較）
| Drug/Dose | N | QTcF (msec) (manual) | QTcF (msec) (machine) | QTcP msec）（手動） | QTcP（msec）（機械） |
| トルテロジン2mg BID* | 48 | 5.01 (0.28, 9.74) |
1.16 (-2.99, 5.30) |
4.45 (-0.37, 9.26) |
2.00 (-1.81, 5.81) |
| トルテロジン4mg BID* | 48 | 11.84 (7.11, 16.58) |
5.63 (1.48, 9.77) |
10.31 (5.49, 15.12) |
8.34 (4.53, 12.15) |
| モキシフロキサシン400mg QD† | 45 | 19.26‡ (15.49, 23.03) |
8.90 (4.77, 13.03) |
19.10‡ (15.32, 22.89) |
9.29 (5.34, 13. |
| *At T of 1 hr; 95% max Confidence Interval †At Tmax of 2 hr; 90% Confidence Interval ‡このQT試験におけるモキシフロキサシンの4日間の投与によるQT間隔への影響は、他の薬剤のQT試験で一般的に観察されるよりも大きいかもしれません。 |
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QT間隔の機械読み取りと手動読み取りの違いの理由は不明である。
トルテロジン即時放出錠剤のQT効果は、4mg/日に比べて8mg/日（治療量の2倍）でより大きく現れた。
QT間隔に対するトルテロジンの影響は、トルテロジンの血漿中濃度と相関があることがわかった。
本試験は、薬剤間あるいは用量間の直接的な統計的比較を行うためにデザインされたものではありませんが、トルテロジンの投与後、CYP2D6低代謝者の方がCYP2D6高代謝者よりもQTc間隔が長くなるようです。
本試験は、薬剤間あるいは用量間の直接的な統計的比較を目的としたものではありません。
なお、デトロールおよびデトロールLAの国際的な市販後の経験において、Torsade de Pointesとの関連はありませんでした（「注意事項」の「先天性または後天性のQT延長を有する患者」を参照）。
臨床試験
デトロール錠は、切迫性尿失禁、切迫性尿失禁、頻尿などの症状を伴う過活動膀胱の治療薬として、12週間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験が4件実施されました。 853名の患者にデトロール2mgを1日2回投与し、685名の患者にプラセボを投与しました。 患者の大半は白人（95％）、女性（78％）で、平均年齢は60歳（範囲は19歳から93歳）でした。 試験開始時には、ほぼすべての患者が切迫感を感じており、ほとんどの患者が排尿回数の増加と切迫性尿失禁を経験していました。 これらの特徴は、各試験の治療群間でバランスがとれていました。
007試験の有効性評価項目（表3参照）には、ベースラインからの変化が含まれていました。
- 1週間あたりの失禁回数
- 24時間あたりの排尿回数（7日間の平均）
- 1回の排尿量（2日間の平均）
試験008、009、010（表3参照）の有効性評価項目は以下の通り。 008、009、010試験（表4参照）の有効性評価項目は、失禁エピソード数が24時間当たり（7日間の平均）であることを除き、上記評価項目と同一であった。
表3:
| DETROL (SD) N = 514 |
Placebo (SD) N = 508 |
Difference (95% CI) | |
| Number of Incontinence Episodes per Week | |||
| 平均ベースライン | 23.2 | 23.3 | |
| ベースラインからの平均変化量 | -10.6 (17) | -6.9 (15) | -3.7 (-5.7, -1.6) |
| Number of Micturitions per 24 Hours | |||
| 平均ベースライン | 11.1 | 11.3 | |
| ベースラインからの平均変化量 | -1.7 (3.3) | -1.2 (2.9) | -0.5* (-0.9, -0.1) |
| Volume Voided per Micturition (mL) | |||
| 平均ベースライン | 137 | 136 | |
| ベースラインからの平均変化量 | 29 (47) | 14 (41) | 15* (9, 21) |
| SD = Standard Deviationの略。 * DETROLとプラセボの差は統計的に有意であった。 |
|||
表4: 008, 009, 010試験におけるベースラインから12週目の平均変化量に対するDETROL（2mg bid）とプラセボの差の95%信頼区間（CI）。 010
| Study | DETROL (SD) | Placebo (SD) | Difference (95% CI) |
| Number of Incontinence Episodes per 24 Hours | |||
| 008 患者数 | 93 | 40 | |
| Mean baseline | 2.9 | 3.3 | |
| ベースラインからの平均的な変化 | -1.3 (3.2) | -0.9 (1.5) | 0.5 (-1.3,0.3) |
| 009 患者数 | 116 | 55 | |
| 平均ベースライン | 3.6 | 3.5 | |
| ベースラインからの平均的な変化 | 1.7 (2.5) | -1.3 (2.5) | -0.4 (-1.0,0.2) |
| 010 患者数 | 90 | 50 | |
| Mean baseline | 3.7 | 3.5 | |
| ベースラインからの平均的な変化 | -1.6 (2.4) | -1.1 (2.1) | -0.5 (-1.1,0.1) |
| Number of Micturition per 24 Hours | |||
| 008 患者数 | 118 | 56 | |
| Mean baseline | 11.5 | 11.7 | |
| ベースラインからの平均的な変化 | -2.7 (3.8) | -1.6 (3.6) | -1.2* (-2.0,-0.4) |
| 009 患者数 | 128 | 64 | |
| Mean baseline | 11.2 | 11.3 | |
| Mean change from baseline | -2.3 (2.1) | -1.4 (2.8) | -0.9* (-1.5,-0.3） |
| 010 患者数 | 108 | 56 | |
| 平均ベースライン | 11.6 | 11.6 | |
| ベースラインからの平均的な変化 | -1.7 (2.3) | -1.4 (2.8) | -0.38 (-1.1,0.3) |
| Volume Voided per Micturition (mL) | |||
| 008 患者数 | 118 | 56 | |
| ベースラインの平均値 | 166 | 157 | |
| ベースラインからの変化の平均値 | 38 (54) | 6 (42) | 32* (18,46) |
| 009 患者数 | 129 | 64 | |
| ベースラインの平均値 | 155 | 158 | |
| ベースラインからの平均変化量 | 36 (50) | 10 (47) | 26* (14,38) |
| 010 患者数 | 108 | 56 | |
| 平均ベースライン | 155 | 160 | |
| ベースラインからの平均変化量 | 31 (45) | 13 (52) | 18* (4,32) |
| SD = Standard Deviationの略。 * DETROLとプラセボの差は統計的に有意でした。 |
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