このドキュメントは、Carcinoid Cancer Foundationの教育目標を推進し、カルチノイドがんの存在と特徴について皆様にお伝えするために作成されました。
はじめにと基本的な概念
これらの質問への答えを意味のあるものにするためには、まず、体と腫瘍がどのように発生し成長するかについての基本的な概念を理解する必要があります。 皮膚から心臓、筋肉、腺、その他すべての器官に至るまで、体のあらゆる部分は、建物の構造を作るレンガと同じように、微細な細胞で構成されています。しかし、建物のレンガとは異なり、体の細胞は、その器官や部分を形成する目的に合わせて、外観、構造、機能に特化したクラスで形成されています。 さらに、一度形成されて設置されると建物の寿命まで不変である建物のレンガとは異なり、体の生きた細胞は常に退化し、消耗し、同一の細胞に再生・置換されている。 この複製プロセスは継続的に行われており、個々の細胞内と体の他の部分からの影響により、複雑な遺伝子とホルモンの制御によって調節されています。 この繊細で複雑な制御システムに何か問題が生じると、細胞の複製は時に無制限に進行し、その1種類の細胞が過剰に増殖して腫瘍（新生物）が形成される。 この過成長がある程度限定されたもので、他の部位に広がったり、隣接する構造物を圧迫したり置き換えたりする恐れがない場合は、良性腫瘍、つまり生命を脅かすものではないと考えられます。 しかし、成長がより積極的で、周囲の組織を脅かしたり、「苗」（転移）を送って離れた場所で成長したりする場合は、致命的な可能性があり、悪性とみなされます。つまり、がんです
良性と悪性という2つの分類の中間に位置する成長がいくつかあります。 カルチノイド腫瘍は、このまれなタイプの「中間」の成長の中でも最も頻繁に発生するものです。 カルチノイド腫瘍は「スローモーションのがん」と呼ばれています。カルチノイド腫瘍は、最終的には命を落とす可能性があるにもかかわらず、非常にゆっくりと成長する傾向があるため、カルチノイド腫瘍に罹患した人は何年も、時には通常の生活を送ることができます。
カルチノイド腫瘍とは何ですか？
医学的な認識では比較的新しいもので、カルチノイド腫瘍は1800年代半ばに特定の異なるタイプの成長として最初に同定され、1907年にヨーロッパのOberndorferによって「カルチノイド」という名前が初めて適用されました。これは、これらの腫瘍を癌（ガン）と腺腫（良性腫瘍）の中間に位置するものとして指定しようとしたものです。
この腫瘍は、全身に広く分布している拡散性神経内分泌系の細胞、エンテロクロマフィン細胞（腺の内分泌ホルモンを産生する細胞）から発生することがわかっていますが、小腸に最も多く見られ、その後、虫垂、直腸、肺、膵臓、そしてごくまれに卵巣、精巣、肝臓、胆管などにも見られるようになります。 これらの細胞は、顕微鏡で識別できるような特別な特徴を持っています。 これらの細胞は、銀を含む化学物質と接触すると、特殊な方法で染色されます。
1954年にカルチノイド症候群が初めて報告され、特定の疾患として認められたのは、ごく最近のことです。 アメリカと北欧の医師グループであるThorsen、Biorck、Björkman、Waldenstromは、カルチノイド症候群として知られるようになった一部のカルチノイド腫瘍に関連する様々な症状の性質を初めて認識し、医学雑誌に記述しました。
1990年代初頭、サンド社（現ノバルティス社）によるオクトレオチド（サンドスタチン）の開発と発売により、カルチノイド症候群およびカルチノイド腫瘍疾患全般の治療に最も重要な薬剤が登場しました。 この薬剤は、天然のホルモンであるソマトスタチンを原料としています。 また、ノバルティス社は、希少なカルチノイド腫瘍・症候群について医師への教育を積極的に行い、この疾患に対する認識を高め、診断と治療の向上に大きく貢献しました。
統計学
多くの人を対象とした大規模な研究によると、生涯にわたって問題を起こさず、転移もしないような、取るに足らない小さなカルチノイドの発生はかなり一般的で、100人に1人程度の割合で発生していることがわかっています。 カルチノイドができる場所で最も多いのは小腸です。 小腸に何らかの腫瘍が発生することは稀であり、消化管癌全体の1％に過ぎません。 しかし、臨床的に重要なカルチノイド（上述のような小さな偶然の腫瘍ではない）は、小腸悪性腫瘍の約50％を占めています。 すでに転移している可能性はその大きさに比例するので、最初に診断されたときの大きさは非常に重要です。 腫瘍の直径が2cm以上になると、転移の可能性は50％以上になります。 カルチノイド腫瘍は、最初は腸の壁に沿って成長していきます。
小腸カルチノイドの約20％（1/5）が遠隔転移を起こし、その約1/3がカルチノイド症候群の症状を発症します。 これらの数字から、カルチノイド症候群は非常に稀な疾患であることがわかります。 現在、米国では、一般人口10万人あたり、毎年約5人の新規臨床的に重要なカルチノイド症例が診断されています。 これらの症例の約2/3は消化管から発生しています。
カルチノイドが発生したり、転移したりする場所としては、非常に珍しく非常に稀な場所もあり、胆嚢や胆管、卵巣、精巣、膀胱、前立腺、乳房、腎臓、胸腺、そして非常に稀なケースとして眼や耳などがあります。
胃腸管カルチノイドの最大25％は、典型的な大腸がん、肺がん、乳がん、前立腺がんなど、カルチノイド以外の腫瘍と何らかの関連があると言われています。 全てのカルチノイドの中で、虫垂に発生したカルチノイドは最も良性で、非常に稀な遠隔転移しかなく、虫垂のカルチノイドと診断されて手術で取り除かれた人の87％が5年後に生存しています。
これらの腫瘍の中で2番目に悪性度が低いのは直腸カルチノイドで、5年生存率は72%です。
胃カルチノイド；胃に発生したカルチノイド腫瘍は時に非常に特殊です。 この胃カルチノイドは次の3つのタイプに分類されます。
1.悪性貧血などで胃粘膜が変性し、胃酸が正常に分泌されなくなった場合に発生するもの。
1.悪性貧血など、胃粘膜が変性して胃酸が正常に分泌されなくなる病気に伴うもの。これらは通常、多発性で小さく、微細なカルチノイドで、転移することはまれで、致命的になることはなく、ガストリンホルモンを分泌する胃の末端部分を外科的に切除することで縮小し、消滅することもあります。
2.ごく少数の胃カルチノイドは、MEN症候群の一部として発生することがあります。
2.MEN症候群の一部として、ごく少数の胃カルチノイドが発生することがあります。
3.散発性カルチノイド、すなわち、特別な素因もなく胃に単発または時折複数の腫瘍として発生するカルチノイドは、腸の他の場所にあるカルチノイドと同様です。 それらはゆっくりと大きくなり、時には不快感や出血を引き起こしたり、50％のケースでは悪性に広がることもあります。 肺のカルチノイド（気管支カルチノイド）は、それぞれの特殊性、診断法、治療法があります。 このテーマに関する優れた要約は、米国がん協会のウェブサイトに掲載されています。
カルチノイド症候群とは？
カルチノイド細胞はホルモンを作ることができます。 ホルモンやその他の強力な化学物質を大量に生産するカルチノイド腫瘍は、通常、肝臓に転移していることが判明した場合、顔が赤くほてったり、下痢をしたり、喘息のような喘ぎ声の発作を起こしたりします。 カルチノイド・クライシス」と呼ばれるこれらの発作は、最初はほとんど起こらないかもしれませんが、次第に頻繁に起こるようになり、通常は急激な血圧低下や失神を伴うことがあります。 しかし、まれに高血圧を伴うことがあります。 アルコールやストレス（肉体的、精神的）が発作を誘発することもありますが、多くは自然に起こります。 しばらくすると、人によってはフラッシュが持続するようになり、本人が感じたり気づかなかったりすることもあります。 また、下痢が慢性化したり、体重が減少したりすることもあります。 また、特定のタイプの心臓弁の損傷やその他の心臓障害が発生する場合もあります。
「機能している」カルチノイド腫瘍（「機能していない」カルチノイド腫瘍の方が多い）が作る強力な化学物質やホルモンが、循環器系、消化器系、肺系などに影響を与えることで、カルチノイド症候群を引き起こします。
すべての機能性カルチノイド腫瘍が同じように多種多様な化学物質やホルモンを産生するわけではなく、どの物質がカルチノイド症候群の各症状の原因であるかはまだ完全には明らかになっていません。 しかし、ほとんどすべての腫瘍が、セロトニン、ブラジキニン、クロモグラニンAを作っています。 また、サブスタンスP、パンクレアスタチン、ニューロテンシン、膵臓ポリペプチド、ニューロキニンA、モチリン、心房性ナトリウム利尿ホルモン（ANH）、その他のペプチドホルモンなど、カルチノイドに関連して作られる物質の名前を時々目にすることがあります。
カルチノイドは、神経内分泌腫瘍と呼ばれる種類の腫瘍に属します。神経内分泌腫瘍の種類によって、主に生成されるホルモンが異なるため、異なる症候群、つまり、異なる症状を引き起こします。 カルチノイドを語る上で、なぜこのことが重要なのでしょうか？ まず、最も重要なことは、これらの症候群はそれぞれ異なる特徴を持っていますが、顔面紅潮や下痢を伴うことが多く、カルチノイド症候群と混同される可能性があることです。 第二に、カルチノイドは、カルチノイド症候群に加えて、これらの他の症候群のいずれかを引き起こす「混合」機能を持つ場合があります。 これは、カルチノイドが1つ以上の他のホルモンを産生すると同時に、カルチノイド特有のホルモンを産生することによるものです。 第三に、家族性の遺伝的条件により、一人の患者さんに複数の異なるタイプの神経内分泌腫瘍（およびそれぞれの症候群）が発生することがあります。 これには、カルチノイドと他のタイプの神経内分泌腫瘍が含まれます。
診断について
非機能性カルチノイド腫瘍は成長が遅いため、症状が出てから診断されるまでに何年もかかることがあります。 非機能性カルチノイド腫瘍は、断続的な腹痛を引き起こし、その後、腸閉塞につながるような腸の習慣の変化をもたらします。 場合によっては、不明瞭な腸管出血を引き起こしたり、肝臓に転移したカルチノイドが大量に沈着して、痛みを伴う肝臓の肥大を引き起こすまで自己申告しないこともあります。
カルチノイド症候群は、機能しているカルチノイド腫瘍の存在により、症候群の特徴がすべて揃っている場合や、主要な症状のうち1つか2つが揃っていてカルチノイド症候群が考えられる場合でも、簡単に診断することができます。 診断を下す上での最大の障害は、カルチノイド症候群を思い浮かべないこと、あるいはその稀少性のために検討しないことです。 カルチノイド症候群の診断には、尿中の5-HIAAテストを行うことで、痛みを伴わずにすぐに確認することができます。 これは5-ヒドロキシインドール酢酸の略で、セロトニンの主な分解（廃棄）産物です。 24時間以内に排泄される尿中に含まれており、定量的に測定することで、その間に体内でどれだけのセロトニンが作られているかを知ることができます。 カルチノイド症候群では、ほとんどの場合、5-HIAAの量が通常より明らかに増加しています。 特定の食品や医薬品は、検査結果を誤らせる可能性があるため、採尿の1～2日前と当日は避けなければなりません。 具体的には、バナナ、パイナップルとその果汁、紅梅、アボカド、クルミなどのナッツ類、キウイフルーツ、トマト、各種咳止め薬、筋肉弛緩薬、アセトアミノフェン（タイレノール）、カフェイン、フルオロウラシル、ヨウ素液（ルゴール液）、フェナセチン、MOA阻害薬（一部の抗うつ薬）、イソニアジド、フェノチアジン系薬剤（コンパジン、ソラジン）などです。 24時間尿検査の準備方法については、こちらをご覧ください。 尿中の5-HIAAは増加しませんが、血液中の他のカルチノイド “マーカー “を測定すると、増加することがあります。 これはクロモグラニンA（CgA）とセロトニンです。 また、血中トリプトファンが正常値より低下することがあります。
カルチノイド腫瘍の発見とその広がりの確認には、標準的なX線検査と画像診断が役立ちます。 通常の胸部X線検査、CTスキャン、MRI、バリウム浣腸、上部胃腸管や小腸のX線検査などがあります。 カルチノイド腫瘍やその他の神経内分泌腫瘍を発見する方法として、（費用はかかりますが）世界的に認められているのがOctreoScanです。 オクトレオスキャンはカルチノイドの85％に成功しており、無害な放射性同位元素を少量注射します。この放射性同位元素は、カルチノイド腫瘍（およびその他の神経内分泌腫瘍）の組織に特異的に引き寄せられて濃縮され、全身を放射線でスキャンすると光を発します。 数日で消失しますが、無害であることを再度強調しておきます。 OctreoScanは、診断がついている場合でも、ほとんどすべての症例で行うべきです。 これは、標準的な画像診断（CTスキャン、MRI）や化学的マーカーで腫瘍の診断や位置が明らかにならなかった場合に特に重要です。 カルチノイド症候群の症状や化学的所見がすべて認められるにもかかわらず、標準的な検査では腫瘍を発見できないケースがたまにあります。 このような場合には、オクトロスキャンが診断の確定と腫瘍の位置確認に大きな助けとなります。 オクトレオスキャンが陽性であれば、通常、オクトレオチドを用いた治療に対する良好な反応を予測することができます。 サンドスタチン）
展望（予後）
典型的なカルチノイドは成長が遅い。
カルチノイド症候群の原因とならず、転移もない小さな腫瘍で、外科的切除のみで治療した患者の生存率のデータは、これらのケースでは通常、完全な治癒が可能であることを示しています。
やや大きく、局所組織や局所リンパ節に転移していても、これらの局所浸潤組織とともに外科的に完全に切除できる腫瘍では、平均生存率は8年で、23年までの幅がありました。
小腸の腫瘍が広がっていて、外科的に完全に取り除くことができない場合でも、古い統計では約半数の患者さんが平均5年生存しています。
非定型カルチノイドとは、顕微鏡で見たときに定型カルチノイドとは異なる外観を持ち、より悪性度の高いグループのことで、より急速な経過をたどり、先行きが不透明なものとなります。 神経内分泌がん」と呼ばれる非常に悪性度の高い稀なグループでは、さらに悪い見通しが立てられます。
カルチノイド症候群の患者さんの病気の経過のテンポは、機能性症候群ではないカルチノイド患者さんのそれとは異なります。 しかし、オクトレオチドや類似のソマトスタチン類似物質、その他の新しい治療法の登場により、この点は驚くほど改善され、見通しははるかに希望に満ちたものとなっています。 効果的な治療法が確立される前の数十年の間、カルチノイド症候群の患者さんの顔面紅潮が始まってからの平均生存期間は3年、診断されてからの生存期間は2年でしたが、その範囲は10年以上にも及びました。 患者の75％は、腫瘍から放出された大量の強力なホルモンが体に悪影響を及ぼした結果、死亡していた。 腫瘍の増殖や転移自体が命取りになるケースは25％に過ぎない。 この10年間で、オクトレオチド（および類似のソマトステイン類似化合物）による治療、さまざまな種類の手術、化学療法、肝動脈注射、生物学的応答メディエーターを効果的に組み合わせて使用してきた結果、治療開始からの平均生存期間（残念ながら診断後かなり遅れることが多い）はほぼ12年に延び、広い範囲で観察されることが多くなりました
治療法はあるのでしょうか？ どのような治療法がありますか？
カルチノイド腫瘍は、その大きさ、位置、症状、成長に大きな違いがあります。
腫瘍組織を完全に除去する手術が可能な場合は、それが最初で最良の治療法であり、早期に発見されれば、完全かつ永久的な治癒が得られます。 しかし、腫瘍組織をすべて取り除けない場合でも、腸閉塞の緩和や腸管出血の抑制など、様々な目的で手術が必要となる場合があります。 カルチノイド症候群が存在する場合、腫瘍の大部分を除去または破壊する（デバルキング）ことで、生産されて循環に溢れる有害なホルモンの量を効果的に減少させることができます。 ほとんどのカルチノイドは成長が遅いため、これにより長期間にわたって症状を緩和することができます。 肝臓に転移したカルチノイド腫瘍を外科的に切除できなかった場合、凍結プローブ（クライオアブレーション）や高周波アブレーション（RFA）を用いて破壊する手法が主要医療機関で用いられています。 肝臓に転移した切除不能なカルチノイド腫瘍を除去するもう一つの方法は、転移巣に血液を供給している肝動脈に塞栓物質と化学療法剤を組み合わせて注入するか、放射性の微小塞栓を注入して肝臓腫瘍に集中的な局所放射線治療を行うことです。 化学塞栓療法は、腫瘍への酸素供給を伴う血流を遮断するとともに、腫瘍を破壊し成長を抑制する化学療法を腫瘍に投与します。 このように、化学療法は腫瘍に集中して行われるため、体の他の部分に比べてはるかに大きな効果が期待できます。
カルチノイドに対する化学療法は、静脈注射や経口投与が20年以上前から行われていますが、塞栓を伴う化学療法は、塞栓（ブランド塞栓）のみの場合よりも効果が高いかどうかについては意見が分かれています。 多くの薬剤があります。
カルチノイドの化学療法は、静脈注射や経口投与で20年以上行われています。 例えば、ロイコボリン-フルオロウラシル-ストレプトゾトシン、サイトキサン-ドキソルビシン-シスプラチン、ダカルバジン-フルオロウラシル、エトポシド-シスプラチンなどである。 これらの組み合わせのうち、1つまたはもう1つの組み合わせで良好な効果が得られたのは、わずか20〜30％の症例にすぎません。 しかし、幸いなことに、ある化学療法が効かない患者さんは、他の薬剤の組み合わせによく反応することがあります。 つまり、ある組み合わせで効果が得られないからといって、別の組み合わせの化学療法も効果が得られないとは限らないのです。 腫瘍の発生部位は、化学療法に反応する可能性に大きく影響します。 例えば、膵臓カルチノイドや肺カルチノイドは、腸カルチノイドよりもある種の化学療法によく反応します。
現在、多くの新薬が承認されたり、研究されています。その中には、エベロリムス（Afinitor）、ソラフェニブ（Nexavar）、スニチニブ（Sutent）、アティプリモド、パシレオチド（SOM230）、ベバシズマブ（Avastin）、テモゾロミド（Temodar）、カペシタビン（Xeloda®）などがあります。
ソマトスタチンアナログ（オクトレオチド/ランレオチド、バプレオチド）の注射は、通常、カルチノイド症候群の症状を鎮めるだけでなく、時には腫瘍の成長を抑制したり、逆に成長させたりすると考えられています。 現在では、カルチノイド症候群の有無にかかわらず、ほとんどのカルチノイド腫瘍に対する治療の中心となっています。 ソマトスタチンアナログ（オクトレオチド／ランレオチド／バプレオチド）は、現在、米国をはじめとする各国で、オクトレオチド-商品名-サンドスタチンs.c.®、サンドスタチンLAR®（3～4週間ごとに投与）ノバルティス社製、ランレオチド-商品名-ソマチュリン®（イプセン社製）の3種類が販売されている。 大量のオクトレオチドを必要とする少数の患者には、一部の糖尿病患者のインスリンに使用されているような特別な小型の注入ポンプを用いてサンドスタチンを持続的にs.c.に注入する。
ノバルティス社のPatient Assistance Now Program (PAP)
ノバルティス社のPatient Assistance Program (PAP)は、経済的に困難な状況にあり、医薬品に第三者の保険が適用されない患者を支援するものである。
世界中で、カルチノイドが肝臓に転移し、肝臓以外に目立った腫瘍がない患者さんが何十人も肝臓移植を受けています。 彼らの生存率は、上記のような従来の方法で治療された同等の疾患の患者さんとほぼ同じです。 インターフェロンは、もともと白血球に由来する天然物質で、カルチノイドをはじめとする特定の腫瘍や特定のウイルスの増殖を抑制します。 インターフェロンにはいくつかの種類（イントロンAとロフェロンA）がありますが、カルチノイドの治療に最も使用されているのはアルファ型で、市販されています。 このクラスの薬剤は、化学療法薬のような腫瘍細胞の毒（細胞毒素）ではなく、「生物学的反応メディエーター」または「免疫調節剤」と考えられている。 インターフェロンは、治療を受けたカルチノイド患者の少なくとも半数において腫瘍の成長を抑制する効果があるものの、しばしば極度の疲労感やインフルエンザのような症状といった不快な副作用を引き起こす。
カルチノイドの放射線治療は、腫瘍が骨格系に広がっている場合や強い痛みを伴う場合に、痛みの緩和や腫瘍の退縮にのみ有効です。 痛みのある特定の場所に放射線を照射することで、通常は痛みが緩和されます。 肝臓やその他の非骨格系組織への転移には有効ではありません。 海外の多くの研究機関では、カルチノイド患者を対象に、放射性同位元素を体内に注入した実験的な研究が行われています。 現在、イットリウム90（Y90）、ルテチウム177、ガリウム68などの放射性同位元素が使用されている。 非常に高価なこれらの治療法の有効性を示す証拠が次々と出てきており、米国での使用開始に向けた取り組みが進んでいます。 肝転移に対する新たな治療法として、放射性同位元素であるイットリウム90を含浸させた微小球塞栓物（Therasphere、SirSpheres）を肝動脈に注入する方法が過去10年間に登場しました。 結果は非常に有望です。 肝臓に転移がある場合は、この方法でかなりの成功を収めています。
支持療法
上記のような様々な抗腫瘍治療に加えて、栄養価の高い高タンパク食、ビタミン剤（特にナイアシン）、ミネラル剤（カリウム、マグネシウム、カルシウム、鉄、さらには下痢で不足している場合は塩など）を摂取することで、多くの効果が得られます。 下痢を抑えるためにオクトレオチドやランレオチドを使用することに加えて、ロモチルやイモディウムなどの従来の下痢止め薬が役立つ場合があります。 また、シプロヘプタジン（ペリアクチン）は、下痢だけでなく、フラッシングにも効果があります。 すりおろしたばかりのナツメグを大量に（小さじ1杯を1日3回）食べると、下痢が驚くほどよくなることがあります。 カルチノイド症候群の発作を予防するために、抗ヒスタミン薬やジベンジリンなどのαアドレナリン遮断薬が使用されることがあります。 すべてのカルチノイド患者は、アルコール飲料や肉体的・精神的ストレスを避けるべきです。なぜなら、これらはカルチノイド危機の発作を早める可能性があるからです。 同様に、アドレナリン系の薬剤も避けるべきです。 これには、様々な喘息用吸入剤、鼻腔拡張剤、アドレナリンそのものが含まれます。 気管支（肺）のカルチノイドや胃の一部のカルチノイドに関連した非常に重篤で長期にわたるカルチノイドクライシスは、コルチコステロイド（プレドニゾン、デカドロン）とソラジンまたはコンパジンによる治療に反応します。
結論
お分かりのように、希望を持つべき理由は十分にあります。 カルチノイド腫瘍やカルチノイド症候群に対する治療法は豊富にありますが、治療法の選択やその適用は非常に複雑です。 この病気が稀な病気であるにもかかわらず、興味を持って協力してくれる専門家がいますし、多くの研究が進んでいるので、近い将来、効果的な治療法が追加されることが期待されています。
Richard R.P. Warner, M.D. (Richard R.P. Warner, M.D.).
Richard R.P. Warner M.D.（リチャード・R.P.・ワーナー）は、カルチノイド癌財団の創設者であり、共同医学部長です。
医学の名誉教授であり、カルチノイドと神経内分泌腫瘍センターの名誉所長です。
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ワーナー博士による医学的文献 1958年～現在
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