臨床薬理学
作用機序
デュタステリドは、テストステロンのDHTへの変換を阻害します。 DHTは、前立腺の初期発生とその後の肥大に主に関与するアンドロゲンです。 テストステロンは5αリダクターゼという酵素によってDHTに変換されますが、この酵素には1型と2型の2つのアイソフォームが存在します。
デュタステリドは、1型および2型の5αリダクターゼのアイソザイムを競合的かつ特異的に阻害し、安定した酵素複合体を形成します。 この複合体からの解離は、in vitroおよびin vivoの条件下で評価されており、極めて緩慢である。
薬理作用
5α-ジヒドロテストステロンおよびテストステロンへの影響
DHTの減少に対するデュタステリドの1日投与量の最大効果は用量依存性であり、1～2週間以内に観察されます。 デュタステリド0.5mgを1週間および2週間連日投与した結果、血清DHT濃度の中央値はそれぞれ85％および90％減少しました。 BPH患者にデュタステリド0.5mg/日を4年間投与した結果、血清DHT濃度の低下率（中央値）は、1年後に94％、2年後に93％、3年後と4年後の両方で95％でした。 血清テストステロンの増加率（中央値）は、1年目と2年目で19％、3年目で26％、4年目で22％でしたが、平均値と中央値は生理的範囲内にとどまっていました。
経尿道的前立腺切除術の前に、デュタステリド5mg/日またはプラセボを最大12週間投与したBPH患者において、前立腺組織中の平均DHT濃度は、プラセボと比較してデュタステリド群で有意に低かった（それぞれ784および5,793pg/g、P <0.001）。 前立腺組織の平均テストステロン濃度は、デュタステリド群がプラセボ群に比べて有意に高かった（それぞれ2,073および93pg/g、P <0.001）。
遺伝的に2型の5α還元酵素欠損症を有する成人男性は、DHT濃度も低下します。 これらの5αリダクターゼ欠損症の男性は、生涯を通じて前立腺が小さく、BPHは発症しません。
他のホルモンへの影響
健康なボランティアにおいて、デュタステリド0.5mg/日（n=26）を52週間投与しました。性ホルモン結合グロブリン、エストラジオール、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、サイロキシン（遊離T4）、デヒドロエピアンドロステロンについては、プラセボ（n=23）と比較して、臨床的に有意な変化は認められませんでした。 8週間後の総テストステロン（97.1ng/dL、P <0.003）および52週間後の甲状腺刺激ホルモン（0.4mcIU/mL、P <0.05）について、ベースライン調整後の平均値がプラセボと比較して統計的に有意に増加しました。 デュタステリド投与群におけるベースラインからの変化率の中央値は、8週目のテストステロンで17.9％、52週目の甲状腺刺激ホルモンで12.4％であった。 デュタステリドを24週間中止した後、その時点でデータが得られていた被験者群では、テストステロンと甲状腺刺激ホルモンの平均値はベースラインに戻っていた。
その他の効果
健康なボランティアを対象に、デュタステリド0.5mgを1日1回52週間投与し、血漿脂質パネルおよび骨密度を評価しました。 二重エネルギーX線吸収法で測定した骨密度は、プラセボまたはベースラインのいずれと比較しても変化はなかった。 また、血漿中の脂質プロファイル（総コレステロール、低比重リポ蛋白、高比重リポ蛋白、トリグリセリド）は、デュタステリドの影響を受けなかった。 また、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）刺激に対する副腎皮質ホルモンの反応に臨床的に有意な変化は認められませんでした（1年間の健康ボランティア試験のサブセット集団（n=13））。
薬物動態
吸収
0.5mgのソフトゼラチンカプセルを単回投与した後、デュタステリドの血清濃度がピークに達するまでの時間（Tmax）は2～3時間以内であった。 5人の健常者における絶対的なバイオアベイラビリティは約60％（範囲：40％～94％）。 本剤を食事と一緒に投与した場合、最大血清濃度は10％～15％低下しました。
分布
単回および反復経口投与後の薬物動態データによると、デュタステリドの分布容積は大きい（300から500L）。
健康な被験者（n=26）にデュタステリド0.5mg/日を12ヵ月間投与した試験では、12ヵ月後の精液中のデュタステリド濃度は平均3.4ng/mL（範囲：0.4～14ng/mL）で、血清と同様に6ヵ月後には定常状態に達していた。
代謝と排泄
デュタステリドはヒトで広く代謝されます。 In vitroの研究では、デュタステリドはCYP3A4およびCYP3A5のアイソザイムによって代謝されることが示されました。 これらのアイソザイムは，いずれも4′-ヒドロキシデュタステリド，6-ヒドロキシデュタステリド，および6,4′-ジヒドロキシデュタステリドの代謝物を生成しました。 また、CYP3A4により15-ヒドロキシデュタステリドの代謝物が生成されました。 デュタステリドは、ヒトのチトクロームP450アイソザイムであるCYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、およびCYP2E1によってin vitroで代謝されない。 定常状態まで投与したヒト血清中には，質量分析法により，未変化体，3つの主要代謝物（4′-hydroxydutasteride，1,2-dihydrodutasteride，6-hydroxydutasteride），2つの副次的代謝物（6,4′-dihydroxydutasteride，15-hydroxydutasteride）が検出された。 6位および15位の水酸基付加物の絶対的な立体化学は知られていない。 In vitroにおいて，4′-ヒドロキシデュタステリドおよび1,2-ジヒドロデュタステリドの代謝物は，ヒト5αリダクターゼの両アイソフォームに対してデュタステリドよりもはるかに低い活性を示す。
デュタステリドとその代謝物は主に便中に排泄されましたが、6β-ヒドロキシデュタステリドの活性はデュタステリドと同程度でした。
デュタステリドとその代謝物は主に糞便中に排泄された。投与量に対する割合は、未変化のデュタステリドが約5％（～1％～15％）、デュタステリド関連の代謝物が40％（～2％～90％）であった。 尿中には未変化体のデュタステリドは微量しか認められませんでした（<1%）。
デュタステリドの最終排泄半減期は定常状態で約5週間であった。 0.5mg/日を1年間投与した結果、定常状態の血清中デュタステリド濃度は平均40ng/mLであった。 また、1日1回の投与で、1ヵ月後には定常状態の65％、3ヵ月後には約90％の濃度が得られた。 デュタステリドは半減期が長いため、投与を中止しても4～6ヵ月間は血清濃度が検出可能（0.1ng/mL以上）です。
Specific Populations
Pediatric Patients
Dutasterideの薬物動態は18歳未満の被験者では調査されていません。
Geriatric Patients
高齢者では用量調整の必要はありません。 24歳から87歳までの健康な男性36名を対象に、デュタステリド5mgを単回投与し、デュタステリドの薬物動態および薬力学を評価しました。 この単回投与試験において、Dutasterideの半減期は年齢とともに増加した（20～49歳の男性では約170時間、50～69歳の男性では約260時間、70歳以上の男性では約300時間）。 3つのピボタル試験でデュタステリドが投与された男性2,167名のうち、60％が65歳以上、15％が75歳以上であった。
男性および女性 患者
アボダートは妊娠中禁忌であり、女性への使用は認められていません。
人種および民族
人種によるデュタステリドの薬物動態への影響は検討されていません。
腎障害のある患者
腎障害によるデュタステリドの薬物動態への影響は検討されていません。
Patients With Hepatic Impairment
デュタステリドの薬物動態に対する肝機能障害の影響については検討されていません。
薬物相互作用試験
シトクロムP450阻害剤
CYP3A酵素阻害剤がデュタステリドの薬物動態に及ぼす影響を評価する臨床的な薬物相互作用試験は行われていない。 しかし、in vitroのデータによると、リトナビル、ケトコナゾール、ベラパミル、ジルチアゼム、シメチジン、トロレアンドマイシン、シプロフロキサシンなどのCYP3A4/5の阻害剤が存在すると、デュタステリドの血中濃度が上昇する可能性があります。
デュタステリドは、ヒトの主要なチトクロームP450アイソザイム（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4）のモデル基質のin vitro代謝を、ヒトの定常血清濃度の25倍にあたる1,000ng/mLの濃度で阻害しません。
α-アドレナリン拮抗薬
健康なボランティアを対象としたシングルシーケンス、クロスオーバー試験において、タムスロシンまたはテラゾシンとアボダートの併用投与は、いずれのα-アドレナリン拮抗薬の定常的な薬物動態にも影響を与えませんでした。 デュタステリドの薬物動態パラメータに対するタムスロシンまたはテラゾシンの投与の影響は評価されませんでしたが、DHT濃度の変化率は、AVODART単独投与と併用投与で同等でした。
カルシウム拮抗薬
集団薬物動態解析において、CYP3A4阻害剤であるベラパミル（37％減、n＝6）およびジルチアゼム（44％減、n＝5）と併用した場合、デュタステリドのクリアランスの低下が認められました。
ベラパミル、ジルチアゼムとの併用によるクリアランスの低下とそれに伴うデュタステリドの曝露量の増加は、臨床的に重要ではないと考えられます。
コレスチラミン
AVODARTの5mgを単回投与した後、1時間後に12gのコレスチラミンを投与しても、12人の普通のボランティアにおけるデュタステリドの相対的なバイオアベイラビリティに影響はありませんでした。
Digoxin
健康なボランティア20名を対象とした試験において、AVODART 0.5mg/日を3週間併用した場合、ジゴキシンの定常的な薬物動態に変化はありませんでした
Warfarin
健康なボランティア23名を対象とした試験において、AVODART 0.
その他の併用療法
他の化合物との具体的な相互作用試験は行われませんでしたが、AVODARTを投与した3つの無作為化二重盲検プラセボ対照安全性・有効性試験の被験者の約90％は、他の薬を併用していました。 高脂血症治療薬、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、βアドレナリン遮断薬、カルシウム拮抗薬、コルチコステロイド、利尿薬、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、ホスホジエステラーゼTypeV阻害薬、キノロン系抗生物質とAVODARTを併用した場合、AVODARTと併用療法による臨床的に重要な有害な相互作用はありませんでした。
Animal Toxicology And/Or Pharmacology
Central Nervous System Toxicology Study
ラットおよびイヌにおいて、デュタステリドを反復経口投与したところ、一部の動物に非特異的で可逆的な中枢神経系を介した毒性の兆候が見られたが、関連する病理組織学的変化は見られなかった（それぞれ臨床予想曝露量の425倍および315倍）。
ウサギ経皮吸収性
ウサギ経皮薬物動態試験において、CAPMUL（オレイン酸グリセリル）中のデュタステリドがウサギに経皮吸収された結果、1～20mg/mLの用量でそれぞれ2.7～40.5mcg/h/mLの血清濃度となり、閉塞および長時間の条件下で吸収されるデュタステリドの適用量の56～100％が得られたとのことです。 アボダートのソフトゼラチンカプセルは、0.5mgのデュタステリドをカプリル酸/カプリン酸のモノ-ジグリセリドとブチルヒドロキシトルエンの混合物に溶解して経口投与する。
臨床試験
単剤療法
アボダート0.5mg/日（n=2,167）またはプラセボ（n=2,158）は、BPHを有する男性被験者を対象に、2年間の多施設共同プラセボ対照二重盲検試験を3回実施し、それぞれ2年間の非盲検延長試験を行いました（n=2,340）。 試験対象者の90％以上が白人であった。 被験者は50歳以上で、血清PSAが1.5ng/mL以上、<10ng/mLで、病歴と身体検査により前立腺肥大（30cc以上）と米国泌尿器科学会の症状指標（AUA-SI）で中等度から重度のBPH症状を含むBPHと診断された。 デュタステリドまたはプラセボの投与に無作為に割り付けられた4,325名の被験者のほとんどが、2年間の二重盲検治療を完了した（それぞれ70％、67％）。 また、延長試験に参加した2,340人の被験者のほとんどが、さらに2年間の非盲検治療を完了しました（71％）。
症状スコアへの影響
症状は、排尿症状（不完全排尿、頻尿、間欠性、切迫性、微弱尿、緊張性、夜間頻尿）を0～5点で評価する質問紙「AUA-SI」を用いて定量化し、合計35点満点で評価した。
デュタステリドを投与された被験者は、プラセボと比較して、1つの試験では3ヵ月目まで、他の2つの試験では12ヵ月目までに、統計学的に有意な症状の改善を達成しました。 12ヵ月目のAUA-SI総合症状スコアのベースラインからの平均減少量は、3試験でデュタステリドが-3.3ユニット、プラセボが-2.0ユニットで、2つの治療群間の平均差は-1.3（範囲：3試験とも-1.1～-1.5ユニット、P <0.001）であり、3試験で一貫していました。 24ヵ月目には、ベースラインからの平均減少量はデュタステリドで-3.8単位、プラセボで-1.7単位で、平均差は-2.1（範囲：3試験とも-1.9～-2.2単位、P <0.001）でした。 図1参照。 最初の2年間の二重盲検治療で見られたBPH症状の改善は、さらに2年間の非盲検延長試験を通して維持されました。
これらの試験は、ベースライン時の前立腺の大きさに基づく症状への影響を評価するためにプロスペクティブにデザインされました。 前立腺体積が40cc以上の男性では、24ヵ月目にデュタステリドで平均-3.8単位、プラセボで平均-1.6単位の減少が認められ、2つの治療群間の平均差は-2.2であった。 前立腺体積が<40ccの男性では、平均減少量はデュタステリドで-3.7単位、プラセボで-2.2単位であり、24ヵ月目における2つの治療群間の平均差は-1.5単位であった。
図1: AUA-SIスコアoreaのベースラインからの変化（無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験のプール）
AUA-SIスコアは0～35の範囲です。
Effect on Acute Urinary Retention And The Need For BPH-Related Surgery
有効性は、2年間の治療後、カテーテル挿入を必要とするAURの発生率とBPH関連の泌尿器科手術介入によっても評価されました。 プラセボと比較して、AVODARTは統計学的に有意に低いAURの発生率と関連していました（AVODART 1.8% 対 プラセボ 4.2%, P <0.001; 57%のリスク低減, )および手術の発生率は統計的に有意に低く(AVODARTの2.2%対プラセボの4.1%, P <0.001; 48%のリスク低減, )なりました。 図2および図3をご覧ください。
図2: 24ヶ月間に急性尿閉を発症した被験者の割合（無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験のプール）
図3: 24ヶ月間に前立腺肥大症の手術を受けた被験者の割合（無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験プール）
Effect on Prostate Volume
試験参加には、経直腸超音波検査で測定した30cc以上の前立腺体積が必要であった。
統計的に有意な差（AVODART対プラセボ）は、各試験の治療後の最も早い前立腺体積の測定（1ヶ月目、3ヶ月目、6ヶ月目）で認められ、24ヶ月目まで継続しました。 12ヵ月目の前立腺体積の変化率の平均値は、デュタステリドが-24.7％、プラセボが-3.4％で、平均差（デュタステリド-プラセボ）は-21.3％（範囲：3試験とも-21.0％～-21.6％、P <0.001）でした。 24ヵ月目において、プールされた3試験の前立腺体積の変化率の平均は、デュタステリドが-26.7％、プラセボが-2.2％で、平均差は-24.5％でした（範囲：3試験それぞれ-24.0％～-25.1％、P <0.001）。 図4をご覧ください。 最初の2年間の二重盲検治療で見られた前立腺体積の減少は、さらに2年間の非盲検延長試験でも維持されました。
図4: 前立腺体積のベースラインからの変化率（無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験プール）
最大尿流量への影響
試験参加には平均ピーク尿流量（Qmax）が15mL/秒以下であることが必要であった。
2群間の差は、3つの試験すべてにおいて、3ヵ月目のベースラインから統計的に有意であり、12ヵ月目まで維持された。 12ヵ月目のQmaxの平均増加量は、アボダートが1.6mL/秒、プラセボが0.7mL/秒で、デュタステリドからプラセボを引いた差の平均は0.8mL/秒でした（範囲：0.7～1.0mL/秒）。 平均差（デュタステリド-プラセボ）は0.8mL/秒（範囲：3試験とも0.7～1.0mL/秒、P <0.001）でした。) 24ヵ月目のQmaxの平均増加量は、デュタステリドが1.8mL/秒、プラセボが0.7mL/秒で、平均差は1.1mL/秒でした（範囲：1.0～1.2mL/秒）。 P <0.001）であった。) 図5を参照。 二重盲検法による最初の2年間の治療で見られた最大尿流量の増加は、さらに2年間の非盲検法による延長試験でも維持されました。
図5: Qmaxのベースラインからの変化（無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験のプール結果）
臨床試験の概要
3つの大規模かつ良好な対照の有効性試験から得られたデータは、アボダート（0.5mgを1日1回投与）による治療が、リスクを低減することを示しています。1日1回0.5mg）は、プラセボと比較して、AURとBPH関連の外科的介入の両方のリスクを低減し、BPH関連の症状を改善し、前立腺体積を減少させ、最大尿流量を増加させることが実証されました。
α遮断薬との併用療法（CombAT）
併用療法（AVODART 0.5mg/dayとtamsular）の有効性は、前立腺肥大症の男性には効果的であると考えられます。併用療法（AVODART 0.5mg/日＋tamsulosin 0.4mg/日、n=1,610）の有効性が、AVODART単独（n=1,623）またはtamsulosin単独（n=1,611）と比較され、4年間の多施設、無作為化、二重盲検試験が行われました。 試験の参加基準は、14.1項に記載された二重盲検プラセボ対照単剤療法の有効性試験と同様でした。 試験参加者の88％は白人でした。 被験者の約52％は、5α-リダクターゼ阻害剤またはα-アドレナリン拮抗剤の投与歴がありました。
Effect on Symptom Score
症状は、国際前立腺症状スコア（International Prostate Symptom Score：IPSS）の最初の7つの質問（AUA-SIと同じ）を用いて定量化されました。 ベースラインスコアは、各治療群とも約16.4ユニットでした。 本評価項目の主要評価時点である24ヵ月目において、併用療法は各単剤療法に比べて統計的に優れた症状スコアの減少を示した。 24ヵ月目におけるIPSS総症状スコアのベースラインからの平均変化量（±SD）は、併用療法が-6.2（±7.14）、アボダートが-4.9（±6.81）、タムスロシンが-4.3（±7.01）でした。タムスロシンでは-4.3(±7.01)で、併用療法とAVODARTの平均差は-1.3ユニット(P <0.001; )、併用療法とタムスロシンの平均差は-1.8ユニット(P <0.001; )であった。 有意な差は9ヵ月目までに見られ、48ヵ月目まで続いた。 48ヵ月目におけるIPSS総合症状スコアのベースラインからの平均変化量（±SD）は、併用療法では-6.3（±7.40）、アボダートでは-5.3（±7.14）、タムスロシンでは-3.8（±7.74）でした。74）であり、配合剤とAVODARTの平均差は-0.96ユニット（P <0.001; ）、配合剤とタムスロシンの平均差は-2.5ユニット（P <0.001; ）であった。 図6をご覧ください。
図6: International Prostate Symptom Score Change from Baseline over a 48Month Period (Randomized, Double-blind, Parallel-Group Trial )
Effect on Acute Urinary Retention Or The Need For BPH-Related Surgery
4年間の治療後、AVODARTとタムスロシンの併用療法は、AVODARTの単剤療法と比較して、AURやBPH関連の手術の発生率を減少させる効果はありませんでした。
Effect on Maximum Urine Flow Rate
ベースラインのQmaxは、各治療群とも約10.7mL/secでした。 本評価項目の主要評価時点である24ヵ月目のQmaxの増加において、併用療法は各単剤療法に比べて統計的に優れていました。 24ヵ月目におけるQmaxのベースラインからの平均増加量（±SD）は、併用療法で2.4（±5.26）mL/秒、アボダートで1.9（±5.10）mL/秒、タムスラーで0.9（±4.57）mL/秒であり、配合剤とアボダートの平均差は0.5mL/秒（P=0.003;）、配合剤とタムスロシンの平均差は1.5mL/秒（P <0.001;）であった。 この差は6ヵ月目までに見られ、24ヵ月目まで続きました。
AVODARTの単剤療法に対する併用療法のQmaxの追加改善は、48ヵ月目には統計的に有意ではなくなりました。
図7: Qmax Change from Baseline over a 24-Month Period (Randomized, Double-blind, Parallel-Group Trial)
Effect on Prostate Volume
試験開始時の平均前立腺体積は約55ccでした。 本エンドポイントの主要評価項目である24ヵ月目において、前立腺体積のベースラインからの変化率（±SD）の平均値は、併用療法で-26.9％（±22.57）、アボダートで-28.0％（±24.88）、タムスロシンで0％（±31.14）であり、併用療法とAVODARTの平均差は1.1％（P = NS; ）、併用療法とタムスロシンの平均差は-26.9％（P <0.001; ）であった。 同様の変化が48ヵ月目にも見られ、併用療法では-27.3%（±24.91）、アボダートでは-28.0%（±25.74）、タムスロシンでは+4.6%（±35.45）となりました。