Abstract
Introduction. 様々な体組織が動脈循環に入り、脳に塞栓して虚血性脳卒中を引き起こすことが報告されている。 組織由来の非血栓性塞栓性脳卒中（NTES）は、ほとんどの場合、人為的なものか、基礎疾患のプロセスに関連したものである。 選択的手術や血管内治療の増加に伴い、NTESの発生率は増加する可能性がある。 目的 組織由来のNTESの背景、発生率、症状、治療法について、現行文献の系統的なレビューを行い、まとめること。 レビューの概要 EMBASEおよびMEDLINEで、英語で発表された組織由来のNTESに関する論文を、発表日を制限せずに検索した（検索日2017年6月）。 800件の論文が特定され、スクリーニングが行われ、159件の論文が最終的にフルテキストでレビューされ、質的分析に含まれた。 関連性があると判断された記事は、2人目の査読者によって評価され、組み入れ基準との適合性が確認された。 組み入れられた論文の参考文献は、関連する出版物をレビューした。 塞栓物の病理を、羊水（4件）、腫瘍（60件）、脂肪（43件）、コレステロール（19件）、血管内デブリ（12件）に分類した。 そして、NTESの各原因に関する利用可能な文献をまとめた。 結論としては 組織由来のNTESは珍しいが、特に若年の脳卒中患者や特定の臨床環境では考慮すべき重要な診断である。 NTESに対する治療は、現在のところ、小規模なケースシリーズに基づく逸話的なものである。 塞栓除去術は、治療期間が長いことや塞栓の不均一性から、選択すべき治療法として浮上してくるかもしれない。 はじめに
塞栓性脳卒中は血栓性のものが最も一般的ですが、他の原因で発生することもあります。 動脈循環に入るあらゆる身体組織は、脳虚血を引き起こす可能性を秘めています。 心筋中隔欠損など、静脈から動脈への循環が直接つながっている患者では、この現象の危険性が高い。 非血栓性塞栓症脳卒中（NTES）の患者は、一般的な塞栓症の患者と同様の症状を示すことがありますが、病理学的なプロセスに対する認識が不十分なため、診断と治療が遅れることがあります。
我々は、組織由来のNTESに関する利用可能な文献をレビューし、病態生理、原因、およびこれらの症例に利用可能な治療法の検討を行った。
2.方法
NTESの潜在的な原因を特定するために最初の文献レビューを行った後、すべての文献を特定するために正式なシステマティックレビューを行った。 1956年1月から2017年6月の間に、EMBASEおよびMEDLINEデータベースを検索して文献を特定した。 英語で書かれた、または英語に翻訳された論文のみを対象とした。 ケースシリーズおよびケースレポートは，血栓以外の物質に起因する塞栓性脳血管障害または一過性脳虚血発作の一次診断を伴う症例を論じたものであれば含まれた。
検索戦略のPRISM図を図1に示す。 検索語は，”debris “のような語がより多くの結果をもたらすことが明らかになったため，時間をかけて追加されました。 検索結果はすべて、タイトルと抄録の分析によってスクリーニングされ、関連する可能性のある論文は、その妥当性を評価するために全文が読まれました。 関連性があると判断された論文は，2人目の査読者が非盲検で独立に評価し，組み入れ基準への適合性を確認した． 意見の相違があった場合は、コンセンサスによって解決した。 除外された論文は、除外された結果とともにPRISMAフローシートに入力し、選択プロセスをまとめた。 症例報告やケースシリーズを検索していたため、バイアスのリスクは限られていた。 収録された研究を、塞栓物の病理に基づいて次のグループに分けた：羊水、腫瘍、脂肪、コレステロール、血管内デブリ。
感染源に起因する塞栓症、例えば感染性心内膜炎の植生に起因する塞栓症は、その多くが血栓性の要素を含んでいるため含まれていない。
3.羊水塞栓症
3.1. 背景と発生率
羊水塞栓症(AFE)は珍しい(分娩件数10万件に対して8件)が、しばしば致命的な出産の合併症である。 羊水、胎児の細胞、その他の破片が子宮頸管内静脈や胎盤を介して母体の静脈循環に入り、心肺機能の低下や播種性血管内凝固症候群（DIC）を引き起こし、最大で患者の3分の2が死亡または永久的な神経障害を負う。 AFEの正確な原因は分かっていませんが、関連する危険因子としては、高齢の母体年齢、前置胎盤、帝王切開出産などが挙げられます
3.2.
3.2.症状と治療
AFEによる脳梗塞は非常に稀なケースであり、我々の文献レビューでは、2つのケースレポートを含む4つの出版物が見つかりました。 いずれの症例も母親は35歳以下で、塞栓症は卵円孔開存あるいは心房中隔欠損から動脈循環に交差する逆説的なものであった。 塞栓症は、膜破裂後の陣痛初期に発生したが、陣痛が活発になる前に発生した。
来院時、これらの患者は虚脱、痙攣、DIC、心肺停止を起こし、非常に具合が悪かった。
来院時には、虚脱、発作、DIC、心肺停止などの重篤な症状があり、当初は母体の安定と胎児の安全な娩出が治療目標でした。 脳卒中の症状は、初診から1日後と5日後に、患者が抜管できるほど安定したときに現れました。 1例では左中大脳動脈領域に大きな梗塞が1つ発生し、もう1例では両側の複数の血管領域に小さな梗塞が発生しました。
4. 腫瘍塞栓症
4.1. 背景
悪性腫瘍に続発する脳梗塞は、よく知られた現象です。 脳梗塞は、脳転移やその周辺の血管性水腫、腫瘍塞栓、動脈瘤からの出血などによって起こります。 脳梗塞を引き起こすためには、腫瘍が動脈循環にアクセスしなければなりません。 このように、60の論文が確認されたが、腫瘍塞栓症のほとんどの報告例は、心臓原発の悪性腫瘍または肺静脈に浸潤した肺の悪性腫瘍であった。 さらに稀なケースとして、心臓転移、乳癌、原発性動脈腫瘍で脳卒中を起こした症例が報告されている。 また、腫瘍の塞栓物が卵円孔開存や心室中隔欠損などの心臓の欠損部を通過したり、手術中に塞栓することも報告されています
4.2. 発生率
心筋腫は脳への腫瘍塞栓症の最も一般的な原因であり、血栓の原因や心房細動の引き金にもなります。 心筋腫は80%の症例で左心房に発生し、腫瘍の大きさにかかわらず、可動性要素と絨毛性表面を有する心筋腫は塞栓する可能性が高い。 ケースシリーズでは、心臓粘液腫患者の20～30％に脳塞栓症が認められている。 心筋腫に関連する脳卒中のほとんどの症例は虚血性ですが（80％）、出血性脳卒中も報告されています。 心臓肉腫は心臓の最も一般的な悪性腫瘍ですが、その発生率は0.001〜0.03%と報告されており、これらの患者における腫瘍塞栓症を記録した4つの症例報告のみが確認されています。
ある大規模な死後調査では、症例の9%に心臓転移が報告されましたが、多くの場合、これらは発見されず、生前は無症状のままでした。 最も一般的な転移は、悪性黒色腫、肺腫瘍、および乳房腫瘍からのものであった。 後者2つの腫瘍は直接肺静脈や左心房に浸潤するが、メラノーマは血行性ルートで心臓に転移する。
新たな神経学的障害は、基礎となる悪性腫瘍を持つ患者の主な症状である可能性があります。
このレビューで確認された腫瘍塞栓症の43の症例報告のうち、22（51％）が悪性腫瘍の最初の症状として脳卒中を報告しています。 74人の患者を対象とした1つのケースシリーズでは、心房粘液腫が最初に脳卒中として現れた患者は16％であった。 他の例では、患者は最初、悪性腫瘍自体に関連した体質的な症状を呈することがあります。
腫瘍塞栓症の患者は、典型的な脳卒中患者よりも若い傾向にあります。
腫瘍塞栓症の患者は、典型的な脳卒中患者に比べて若い傾向があります。 隠蔽性脳卒中を呈する若年患者では、潜伏性悪性腫瘍を考慮することが重要である。
心筋腫は経胸壁心エコーによって最もよく評価される。 心房粘液腫の最終的な治療法は、腫瘍を取り除く心臓手術です。 これらの患者の生存率は一般の患者と同様に良好である。 腫瘍の再発は少なく、術後4年以内の患者の約13％に発生します。
4.3. 治療
腫瘍塞栓による二次的な急性脳梗塞の治療は、少数の報告されたケーススタディに基づいた逸話的なものです。 血栓溶解療法と塞栓除去術の両方が試されているが、成功率はまちまちである。 症例報告のほとんどは粘液腫塞栓症の患者のものであるが、心臓肉腫、肺腫瘍、乳房腫瘍塞栓症の急性脳梗塞治療に関する報告もある。 塞栓症、特に粘液腫に関連する塞栓症は、純粋な腫瘍で構成されていることもあれば、血栓性成分を含んでいることもある。 腫瘍塞栓症の患者に血栓溶解療法を検討する際には、出血のリスクが高まることを念頭に置くことが重要である。 腫瘍塞栓は、悪性細胞が壊れやすい性質を持っているため、血栓よりも出血性の変化を伴う傾向がある。 また、脳転移や悪性腫瘍に伴う動脈瘤が存在する場合もあり、出血のリスクが高まります。 このレビューでは、心筋腫の腫瘍塞栓症に対して血栓溶解療法を行った10例を紹介している。 2例には動脈内ウロキナーゼ、1例には動脈内rt-PA、7例には静脈内rt-PAが投与された。
腫瘍塞栓症を塞栓術で治療した9つの症例報告とシリーズが見つかりました。 このうち4例は粘液腫、1例は心臓肉腫、1例は乳腺腫瘍、1例は肺腫瘍、1例はメラノーマの患者であった。 様々なタイプの血栓除去装置が使用されましたが、どの装置が最も効果的であったかについてはコメントできません。
5. Fat Embolism
5.1. 背景
脂肪塞栓症症候群（Fat Embolism Syndrome: FES）とは、脂肪のミクログロビュールが全身循環に入り込んだ際に起こる呼吸困難、神経障害、点状発疹の古典的な三徴候を指す。 FESの診断基準は、GurdとWilsonの基準に記載されている（表1）。 しかし、60件の論文の中には、FESの肺症状や皮膚症状を伴わない脳脂肪塞栓症（CFE）の症例がいくつか含まれていた。 CFEは、診断のためのゴールドスタンダードが存在せず、神経学的症状も様々であるため、診断上の課題となりうる。 CFEの患者は、昏睡、発作、局所的な神経障害、または認知機能の低下を呈することがある。
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FESの病態生理には、機械的経路と生化学的経路の両方が関与していると言われています。 外傷や手術の際に骨髄やその他の脂肪貯蔵庫から放出された脂肪小球は、静脈洞を介して循環系にアクセスする。 この脂肪球は、炎症反応を引き起こし、血小板の凝集を引き起こす血栓促進状態を作り出す。 マイクログロビュールのサイズが5um以下であれば、心臓の欠損部を経由して、あるいは肺の毛細血管床から直接、動脈循環に入ることができる。 脳血管系に入った脂肪球は、虚血、血管原性浮腫、細胞障害性浮腫を引き起こす。 表1は、GurdとWilsonによる脂肪塞栓症の診断基準の概要である。 FESの診断には、少なくとも1つの主要基準と少なくとも4つのマイナー基準の存在が必要である。 発生率
FESおよびCFEの最も一般的な原因は、長骨骨折と整形外科手術である。 整形外科手術中の血流中への脂肪球の放出は多く、ほとんどの患者は周術期に一過性の低酸素血症や神経機能障害を示す。 ある研究では、整形外科の外傷患者の67％の血清中にファットグロビュールが検出されている 。 しかし、長管骨または骨盤骨折の患者におけるFESの臨床的発生率は、約0.9～11％にとどまっている。
CFEは他の様々な外傷性および非外傷性の原因と関連している（表2）。 これらの原因は非常に稀であり、実際の発生率は不明である。 心臓シャント、糖尿病、内在性の筋肉・骨・肝臓疾患のある患者は、CFEのリスクが高い。
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5.3. 症状
文献調査の結果、CFEの症例報告は49件であった。 症状はFESの古典的な3徴候から孤立した脳障害まで多岐にわたる。 CFEの神経学的変化は、前述のように多岐にわたるため、特に呼吸器系や皮膚系の病変を伴わない場合には、診断上困難を伴うことがある。
整形外科的原因によるFESでは、一般的に脂肪球が循環系に分散してから12〜36時間後に徐々に症状が現れます。
整形外科領域でのFESは、脂肪球が血中に散逸してから12〜36時間後に徐々に症状が現れますが、術中に麻酔が覚めなかったり、抜管できずに呼吸不全を起こしたりすることでも起こります。 FESの呼吸器症状は患者の40%に、皮膚の変化は60%に見られる。
自己脂肪注入は、乳房再建などの軟部組織の増強に用いられる手法ですが、誤って脂質を直接動脈循環に取り込んでしまうことがあります。
報告されているFES患者の多くは、良好な回復を示し、良好な機能的転帰を持って退院しています。
報告されているFES患者の多くは良好な回復を示し、良好な機能的転帰を持って退院しています。 この脂肪球は小さな動脈を閉塞することができるだけで、そのダメージのほとんどは炎症反応を引き起こすことによってもたらされます。 これは通常、保存的な治療で落ち着きます。 大きな脳動脈が閉塞しておらず、呼吸状態が悪化していなければ、見通しは良い傾向にあります。 画像診断
CFEはコンピュータ断層撮影(CT)と磁気共鳴画像(MRI)の両方で特徴的な変化を示します。
CFEの脳内変化を検出するのに、MRIは診断上有用であることがわかっています。
MRIはCFEの脳内変化の診断に有用であることがわかっています。 CFEの急性期に見られる最も一般的なパターンは、starfield patternと呼ばれる散在性の細胞障害性浮腫です。 これは比較的非特異的であり、MRIでは拡散強調画像（DWI）シーケンスで拡散制限を伴う散在性のスポット病変が見られます。 CFEでは、これらの病変は、深部灰白質と分水嶺に両側から分布する傾向があります。 また、60％の症例で点状出血が認められました。
5.5. 治療
現在のところ、FESに対する疾患特異的な治療法はなく、治療の基本は支持療法が中心となっています。 FESの治療や予防にコルチコステロイドやヘパリンの使用を検討した研究が複数行われていますが、その効果を明確に証明することはできませんでした。
検索の結果、CFEの治療に塞栓術を使用した症例報告が1件見つかりました。 本報告では、股関節再置換手術後の術後急性期に新たな神経症状が発生した症例を詳述しています。 脳のCT検査で右中大脳動脈の低密度が確認されたため，ステントリトリーバ装置を用いて塞栓術を行った。
6.コレステロール塞栓症
6.1. 背景
コレステロール塞栓症症候群（CES）とは、近位の大動脈から遠位の小口径動脈床へのコレステロール結晶の塞栓を指し、炎症や虚血を引き起こす。 CESは通常、長期間にわたって発生する微小エンボリーのシャワーによって特徴付けられます。 CESは、急性炎症反応の活性化により、急性腎不全、分枝状皮斑、および好酸球増多を引き起こし、多臓器に影響を及ぼす可能性があります。 上行大動脈、大動脈弓、内頸動脈のプラークから塞栓が起こると、脳虚血を引き起こす可能性があります。 ラットモデルを用いた実験では、血栓塞栓症に比べてコレステロール塞栓症ではより重篤な脳組織の壊死が起こることが示されている。
6.2. 発生率
コレステロール塞栓症による脳卒中の発生率は知られていないが、動脈内プラークの負担が大きい患者、典型的には高齢の男性喫煙者でより頻繁に発生する。 CESの危険因子としては、心臓カテーテル検査、心臓手術、頸動脈インターベンション、血栓溶解療法、抗凝固療法などが挙げられるが、自然に発生することもある。 心筋再灌流手術を受けた患者の剖検調査では、16％に脳内コレステロール塞栓症が認められました。 遠位保護フィルターに捕捉された塞栓物の分析では、頸動脈ステント留置後の症例の36％、経大動脈弁置換術を受けた患者の30％にコレステロール塞栓が認められている。 現在までのところ、CESは血栓溶解療法の大規模臨床試験において認識された合併症として含まれていないため、この療法に関連したCESの発生率は知られていない。 発表内容
文献調査の結果、コレステロール塞栓の結果、脳卒中、一過性脳虚血発作、または網膜動脈閉塞を起こした12例の報告がありました。 患者の年齢は49歳から80歳までで、12例中9例が男性であった。 4例では、血栓塞栓症による脳梗塞で神経学的障害を呈していました。 これらの患者はその後、血栓溶解療法またはワルファリン療法を受けましたが、新たな神経学的症状や臨床的悪化（網状赤血球、腎不全、多臓器梗塞、死亡）を引き起こしました。 死後の検査で脳内コレステロール塞栓症が確認されたのは3例でした。 別の4例では、コレステロール塞栓症は血管処置と直接関連していた。 これらの患者は、頸動脈形成術、胸部大動脈造影術、冠動脈バイパス移植術、経皮的冠動脈形成術後に、CESの新たな神経学的症状やその他の全身症状を呈した。
おそらく最も興味深い概念の一つは、3つのケーススタディで述べられているように、大動脈や頸動脈のプラークからの自然発生的なコレステロール塞栓症です。 これらの症状は、塞栓が複数回、目立たないように起こることで、神経学的な障害が時間をかけて蓄積されていくため、陰性の可能性があります。 1つの症例では、2年前から行動の変化と歩行の悪化が見られた患者が、突然、右腕の脱力感を訴えてきた。 この患者には、潰瘍化したコレステロールプラークが重積した解離性大動脈弓動脈瘤が認められた。 死後の検査では，脳の両側ラクナ梗塞を含む複数の臓器にコレステロール塞栓が認められた。 この症例は、ラクナ梗塞が、特に患者が正常血圧である場合に、塞栓源に起因する場合があることを示している。 治療
現在のところ、CESに特異的な治療法はありません。 治療は、支持療法とさらなるコレステロール塞栓症の予防が中心である。 スタチン治療がCESの発生を減少させるといういくつかの証拠があるが、これを支持する無作為化試験は行われていない。 CESの治療または予防において、抗血小板療法または抗凝固療法を支持するエビデンスはありませんが、血管危険因子を有する患者は適切に治療する必要があります。
7.血管内塞栓症と大動脈動脈硬化
7.1. 背景と発生率
血管内デブリは、侵襲的な血管処置中によく外れ、患者を脳梗塞の危険にさらします。 複数の研究では、遠位フィルターを使用してこのデブリを回収し、その量と組成を分析している。 頸動脈ステント留置術を受けた患者の58〜80％、超大動脈弁置換術（TAVR）を受けた患者の75％がフィルターから塞栓物を回収しているが、これらの処置後に脳梗塞の臨床症状を呈する患者は2％程度に過ぎない。 遠位部保護フィルターに捕捉される物質には、血栓、動脈硬化性プラーク、石灰化物質、コレステロール結晶、弁尖などがある（図1）。 デブリスエンボリズムという現象はよく知られているが、神経症状を呈している被験者の脳血管から実際に回収された非血栓性デブリスを特徴づける報告（）は比較的少なかった。
大動脈動脈硬化性疾患は、脳卒中の危険因子として知られています。
大動脈動脈硬化症は脳卒中の危険因子として知られており、重度の大動脈プラーク（>厚さ4mm）を有する患者では、1年後の脳卒中のリスクは10％です。 フィブリン、石灰化した物質、脂質を含んだマクロファージからなるプラークは、自然に、あるいは血管内の処置の結果として塞栓することがある。 大動脈のアテローム性動脈硬化は、経食道心エコーによって最もよく評価される。 死後の研究では、潜在的な脳卒中と診断された患者の大動脈プラーク疾患の高い発生率が確認されています
7.2. 発表
我々の文献レビューでは、血管内デブリの脱落に起因する術後の脳卒中の5つの症例報告がありました。 新たな神経学的症状は、手技中（TAVI、冠動脈造影）または麻酔解除直後（頸動脈ステント留置術）に認められた。 このうち3例では，手技前に大動脈の動脈硬化が進んでいることが判明していた。 これらの処置後の脳卒中の治療には、血栓溶解療法と塞栓除去術の両方が用いられ、良好な臨床結果が得られています
7.3. 治療
大動脈プラーク疾患は、おそらく血管内治療中の脳卒中リスクを高めると思われますが、これを確認した研究はありません。 しかし、高齢、手技の複雑さ、カテーテルの通過回数など、他のさまざまな要因がリスクの増加と関連していた。 逆説的に、ある研究では、喫煙がプラーク塞栓症のリスクと逆相関していた。 現在のところ、血管内治療後の脳卒中に対する標準的な治療法のガイダンスは存在しない。 塞栓症の性質は様々であり、血栓溶解療法に適した患者とそうでない患者がいる。 さらに、これらの患者は出血のリスクが高い可能性がある。
8.その他の情報源
外傷後に椎間板内の髄核が中大脳動脈に塞栓したことによる致命的な脳梗塞の症例報告が1件ありました。 また、脊髄梗塞や脳卒中の原因としても報告されています。
9. 考察
脳梗塞は血栓塞栓症によるものが最も一般的ですが、多くの非血栓性の原因にもつながります。 非血栓性の塞栓性脳梗塞は、特定の臨床環境では見逃せない重要な診断です。 非血栓性脳塞栓症は比較的稀であり、塞栓物も様々であるため、管理や診断に対する統一されたアプローチは存在しません。 治療は主に逸話的で、個々の症例報告や小規模なケースシリーズに基づいています。
羊水塞栓症や稀な腫瘍塞栓症などの非血栓性脳卒中の原因は、今後も珍しいものであり、単独の症例報告に留まるでしょう。 しかし、人口の高齢化とインターベンション医療の台頭により、特定の非血栓性塞栓症はより一般的になるに違いありません。 例えば、脂肪やコレステロールによる塞栓症は、ほとんどの場合、人為的なものです。 これらの塞栓症は、形成外科や整形外科などの一般的な外科手術によって生じるものです。 この分野では、血管内手術が特に問題となります。 脳卒中は、CEA、TAVI、冠動脈造影の合併症としてよく知られている。
術中または術後に脳梗塞を発症した患者さんは、診断と治療に困難をもたらすグループです。
術中・術後に脳梗塞を発症した患者さんは、診断や治療に困難を伴うグループです。患者さんはしばしば鎮静剤を服用しているため、症状が発症した正確な時間を確認したり、症状が術後のせん妄や鎮静によるものなのか、それとも急性の頭蓋内病変によるものなのかを解読することは困難です。 また、これらの患者は、血栓溶解療法を受けた場合、出血のリスクが高まります。 今後は、特に重度の大動脈プラークがあることがわかっている血管内治療を受ける患者に対して、リスクの層別化戦略を開発することが重要である。 また、選択的美容整形手術などの不必要な処置を減らし、中心静脈カテーテルや注射の投与にはより注意を払う必要があります。
適切に選択された症例では、塞栓除去術が非血栓性塞栓に起因する脳梗塞の治療において前進する方法であることが証明されています。
適切に選択された症例では、塞栓除去術が、非血栓性塞栓による脳梗塞の治療の前進となる可能性があります。塞栓除去術は、脳虚血発症後6時間までの近位動脈閉塞患者の臨床転帰を改善することが証明されています。 場合によっては、この時間枠は12時間まで延長することができる。 このように時間的余裕があることと、全身性出血のリスクが少ないことから、塞栓除去術は術後の脳梗塞には理想的である。 さらに、血栓溶解療法が血小板とフィブリンが凝集した血栓に特化しているのに対し、機械的な回収は様々な物質に対して効果的に用いることができる。
この論文は、Irish Gerontological Scoiety Annaual Scientific meetingのstroke sessionで発表されています。
Conflicts of Interest
著者は、この論文の発表に関して利益相反がないことを宣言します。