骨吸収。 破骨細胞の働きとタンパク質分解酵素
骨吸収には、骨ミネラルの溶解と有機骨基質の分解が含まれる。 130 成熟した多核破骨細胞が活性化されると、細胞骨格の再編成と細胞の極性化により、特殊なアクチンを多く含むポドゾーム（アクチンリング）を用いて骨表面にしっかりと接着する。 破骨細胞は、石灰化マトリックスに密着したこれらのゾーンの中で、「ラッフルボーダー」と呼ばれる複雑な絨毯のような膜を形成し、再吸収ラクーナ（ハウシップのラクーナ）に面した細胞膜の表面積を大幅に増加させる。 破骨細胞は、この膜を介して塩酸を大量に分泌し（液胞H+-ATPaseプロトンポンプが関与）、細胞と骨表面の間の区画を酸性化するとともに、リソソームのカテプシン、ホスファターゼであるTRAP（tartrate-resistant acid phosphatase）、タンパク質分解酵素であるMMP（matrix metalloproteinase）などの無数の酵素を分泌する（後述）。 酸性環境下では、鉱物相（結晶性ハイドロキシアパタイト）の溶解、溶解酵素の活性化、有機マトリックス化合物の消化などが行われる（図60-5参照）。 封鎖機構は、鉱物化した骨基質の局所的な溶解と分解を可能にすると同時に、隣接する細胞を害から守る。152,153 吸収過程において、ハイドロキシアパタイトの溶解は、可溶性のカルシウム、リン酸塩、および重炭酸塩を大量に放出する。 これらのイオンの除去が必要であり（例えば、再吸収腔内の酸性pHを維持するため）、小胞経路や様々なイオン交換体、チャネル、ポンプを介した直接的なイオン輸送が行われる。 酵素消化後の有機マトリックスの分解産物は、細胞内を通過して基底膜で分泌される152,153
破骨細胞の加入、骨表面での分極、酸や酵素の排出といったこれらの複雑なプロセスは、RANKL,154-156を含む多くの因子や、骨マトリックス自体からのインテグリンを介したシグナルによって組織化される157,158。 158 インテグリンは、αサブユニットとβサブユニットからなるヘテロ二量体の細胞表面受容体であり、細胞とマトリックスの相互作用、すなわち接着を媒介する。 破骨細胞に最も多く発現しているαvβ3インテグリンは、RGD（Arg-Gly-Asp）を含むマトリックスタンパク質（ビトロネクチン、オステポンチン、骨シアロプロテインなど）を認識する。 αvβ3インテグリンシグナル伝達経路のいくつかの構成要素は、活発に再吸収する破骨細胞のシーリングゾーンに局在し、破骨細胞のマトリックス接着を、細胞骨格の形成、細胞の分極化、骨吸収のための活性化に結びつける役割を果たしている。 αvβ3インテグリンが活性化されると、チロシンキナーゼのc-SrcとSykが関与する細胞内シグナル複合体が刺激される。 αvβ3、c-Src、Sykが破骨細胞の活性化に重要な役割を果たしていることは、これらの遺伝子を欠損させたマウスでは、骨吸収が起こらず、骨壊死が起こることからも明らかである。 このことから、これらの分子は破骨細胞による骨吸収を阻害する治療ターゲットとして期待されている。 前臨床試験では、αvβ3インテグリンを標的とした薬剤（ペプチドおよび非ペプチド性低分子）が、骨転移の動物モデルにおいて、破骨細胞による骨吸収を阻害するとともに、がん細胞を直接標的とすることで、骨溶解および腫瘍の成長を抑制することが示された159。 115,147,157,159
β3インテグリン、c-Src、カテプシンK、炭酸脱水酵素II、TRAP、いくつかのイオンチャネルタンパク質など、in vitroで破骨細胞の機能に重要な役割を果たしている分子の多くは、マウスで欠損したり、ヒトで変化したりすると、骨融解の表現型を引き起こします。 これらの遺伝子の欠失は、形態的に正常な破骨細胞への分化には影響しないが、破骨細胞は機能せず、効果的に骨を吸収することができない81,147。 例えば、カテプシンKは、I型コラーゲンを分解する活性により、骨基質の消化に重要な酵素であり、活性化された破骨細胞で高発現し、再吸収ラクーナに分泌される152,153。マウスでその遺伝子を欠失させると、骨端症160,161となり、ヒトのカテプシンK遺伝子の変異は、骨端症を引き起こす162。 骨粗鬆症治療のための骨吸収抑制剤としての有用性を示す有望な初期の知見や、乳がんによる骨溶解や骨格の腫瘍負担を軽減する治療法としての可能性を考慮して、高選択的で強力なカテプシンK阻害剤（OdanacatibやONO-5334など）が開発され、現在、大規模な第3相臨床試験が行われています115,147,159,163-165。
カテプシンKの他にも、いくつかのタンパク質分解酵素群が、ミネラルが溶解した後の骨や軟骨マトリックスの有機成分（コラーゲンやプロテオグリカン）の分解に関与しています166-168。 その一つがMMPファミリーで、分泌型コラゲナーゼ、ストロメライシン、ゼラチナーゼ、膜型(MT)-MMPなど25種類以上のメンバーで構成されている167-169。MMPは、潜在的なプロ酵素として合成され、タンパク質分解活性化により、多くの細胞外マトリックス成分を分解することができる。 166,169,170 MMP9やMMP14（MT1-MMPとしても知られている）などのいくつかのMMPは、破骨細胞や軟骨細胞に多く発現しているが、他の多くの細胞種でも産生されている。 これらの分子はいずれも軟骨内骨化の際に破骨細胞の侵入に伴う軟骨の再吸収プロセスにおいて役割を果たしている。109,111,171-173 MMPやADAM（disintegrin and metalloprotease domain）を含むタンパク質分解酵素もまた、RANKLの膜貫通型をタンパク質分解により可溶性RANKLに切断することで、RANKLのバイオアベイラビリティーやプレゼンテーションを調節することにより、破骨細胞形成自体に影響を与える可能性がある174,175。
最後に、限られた期間の吸収活動の後、破骨細胞はアポトーシス（後述）によって死滅すると考えられており176、軟骨や骨の吸収された部分は、発育、成長、骨の健康状態においては、骨芽細胞の働きによって新たに形成された骨に効率的に置き換えられます。