癌細胞の転移カスケードに関与する主なステップは以下の通りです：
- 原発性腫瘍内での細胞分裂と成長
- 原発性腫瘍の境界（基底膜、またはBM）および腫瘍を取り巻く組織への細胞の侵入
- 循環系への侵入：細胞は血流またはリンパチャネルに入ります。
- 細胞は新しい環境への移行を生き延びなければならず、最終的には二次的な部位の微小血管系で停止します。
- 遠隔部位への血管外浸潤 : 細胞はその後、標的組織のBMに侵入する。
- 転移先でのがん細胞の増殖
- 二次部位内での微小転移の形成
- 進行性のコロニー形成、生命を脅かす転移の形成
腫瘍細胞が転移する可能性は、腫瘍細胞の成長、生存、血管新生、浸潤、および転移を促進する局所因子との微小環境、すなわち「ニッチ」の相互作用に依存する。
Extracellular matrix degradation in cancerEdit
細胞-細胞間、細胞-ECMマトリックス間の接着、運動性、および局所的なタンパク質分解は、主にマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）によって媒介されます。 細胞外マトリックスの分解は、転移のプロセスを開始します。 細胞は、いくつかのプロテアーゼが高濃度に存在し、高度に動的なアクチン細胞骨格を持つインバドポディアと呼ばれる構造を発達させる。
細胞運動におけるメタロプロテアーゼの作用機序は以下の通りです。
- 成長因子のタンパク質分解により、直接物理的に接触していない細胞が成長因子を容易に利用できるようになる
- MMPによりECMの分解が促進され、細胞が組織を越えて近くの間質に移動できるようになる。
- 調節された受容体の切断による移動性シグナルの調節
これらのプロセスのほとんどは、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）やメタロプロテアーゼ-ジシンテグリン（ADAM）の機能と、天然の組織メタロプロテアーゼ阻害剤（TIMP）との間の微妙なバランスを必要とする。 調節されたタンパク質分解は、ホメオスタシスを維持するための重要なメカニズムである。 癌細胞では、細胞外マトリックスを分解し、成長因子や膜貫通型受容体を放出するのに必要なツールを備えるために、プロテアーゼシステムの発現が増加している。 MMP-2は骨で発現が増加し、MMP-1とMMP-19は脳で発現が増加します。
細胞外マトリックスの構成要素
ECMと腫瘍細胞の相互作用は、転移カスケードの各イベントにおいて重要な役割を果たしています。 乳がん細胞とインテグリン、フィブロネクチン、ラミニン、コラーゲン、ヒアルロン酸、プロテオグリカンとの相互作用は、転移プロセスに寄与する。
Fibrinogen-IntegrinEdit
フィブロネクチンは細胞外の糖タンパク質で、インテグリンや、コラーゲン、フィブリン、ヘパラン硫酸プロテオグリカン（HSPG）などのECM成分と結合することができます。 いくつかの異なるインテグリンがフィブロネクチンに結合する。 フィブロネクチンとインテグリンの相互作用は、インテグリンを介したシグナル伝達により、腫瘍細胞の移動、浸潤、転移、細胞増殖に重要である。
HeparanaseEdit
Heparanaseは、細胞表面やECM上の複数のタンパク質と広範なネットワークを持つHSPGのヘパリン硫酸鎖を切断する。 基本的なHSPGの構造は、いくつかの直鎖状のヘパリン硫酸（HS）鎖が共有結合したタンパク質コアからなり、これがフィブロネクチン、ラミニン、間質性コラーゲン、ヘパリン結合性成長因子、ケモカイン、リポタンパク質などの異なるECMタンパク質の集合体として機能する。 HSPGは、血管を構成する重要な要素である。HSは、線維芽細胞成長因子（FGF）や血管内皮成長因子（VEGF）を安定化させ、それらの不活性化を防ぐ。 また、HS鎖は低親和性の共受容体として機能し、FGFの二量体化を促進し、成長因子（GF）の封じ込めを助け、低濃度の成長因子であってもシグナル伝達のためのチロシンキナーゼ受容体を活性化させる。
TenascinEdit
転移性乳がんでは、ECMタンパク質であるTenascin C（TNC）の発現が増加している。 TNCは、細胞外マトリックスの接着を調節する糖タンパク質である。 TNCは、腫瘍間質に高発現しており、腫瘍細胞の増殖を促進する。 TNCは、MAPK経路の活性化によるMMP-1の発現上昇を介して、浸潤を促進するという仮説が立てられています。 MMP-1（間質性コラゲナーゼ）は、I、II、III、VII、X型コラーゲンを切断する。したがって、テネイシンCの過剰発現は、ECM中のコラーゲンを大きく変化させ、軟骨組織における腫瘍細胞の移動に影響を与えると考えられる。
EndoglinEdit
Endoglinは細胞表面のジスルフィド結合したホモ二量体糖タンパク質で、インテグリンや他のRGDリガンドに結合し、TGF-βの共同受容体でもあります。 脳に転移した乳腺腫瘍細胞は、エンドグリンを大量に発現している。 エンドグリンを多量に発現した細胞は、大量のインヴァドポディアを形成し、エンドグリンはこれらの構造に局在する。 腫瘍細胞におけるエンドグリンの発現は、MMP-1およびMMP-19の発現を増加させることにより、転移に寄与する。 MMP-19は、IV型コラーゲン、ラミニン5、ニドーゲン（エンタクチン）などの基底膜の構成要素や、テナスチン、アグリカン、フィブロネクチンなどのECMタンパク質を切断する。 したがって、エンドグリンの過剰発現は、細胞のタンパク質分解バランスを変化させ、マトリックスの分解を大きくし、乳がんの侵襲性を高めることになります。
骨転移のメカニズム
転移を助ける主な細胞外マトリックス成分と細胞表面の受容体は以下の通りです。 骨転移における癌細胞と破骨細胞のインテグリンを介した接着は、破骨細胞における細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK1/2）のリン酸化を誘導し、破骨細胞の分化と生存を促進することがわかっています。
がん細胞と血小板の相互作用
転移した乳がん細胞はリゾホスファチジン酸（LPA）を分泌し、腫瘍細胞の受容体に結合して細胞増殖を誘導し、サイトカイン（IL-6、IL-8、強力な骨吸収促進剤）を放出して骨吸収を促進する。 乳がん細胞は、原発巣を離れた後、骨の微小環境と相互作用し、破骨細胞の形成や骨吸収を可能にする溶骨因子を分泌する。 乳癌細胞とは別に、常在する間質細胞も腫瘍の生存に寄与している。 上皮成長因子（EGF）、線維芽細胞成長因子（FGF）、トランスフォーミング成長因子β（TGF-β）などの成長因子は、転移性乳がんの発生と進行に関与していると考えられています。
マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）
MMP-2は、乳がん細胞から分泌されたり、隣接する骨間質に誘導される主要なメタロプロテアーゼで、転移に不可欠な細胞外マトリックスの分解に重要な役割を果たします。 腫瘍細胞は、骨髄線維芽細胞（BMF）から分泌されるMMP-2を利用する。 MMP-2は、BMFの細胞表面（または細胞外マトリックス）に結合して不活性な構造で保存されている。 BMFの表面に存在する不活性なMMP-2は、乳がん細胞によって置換される。 癌細胞はこのプロテアーゼを利用して、血管基底膜や間質性結合組織に関連する結合組織の分解を必要とする組織浸潤を促進することができる。 MMP-2は他のMMPとは異なり、TIMP（tissue inhibitor of metalloproteases）と呼ばれるメタロプロテアーゼや膜型1MMPによって活性が調節されている（Korhmann et al.2009）
脳転移のメカニズムEdit
乳腺腫瘍細胞が微小転移を形成するためには血液脳関門（BBB）を通過しなければならないため、脳は転移にとってユニークな器官である。
CD44Edit
CD44（細胞表面の膜貫通型糖タンパク質）は、ヒアルロン酸の受容体であり、特定の細胞外マトリックス成分に結合することで細胞接着に関与する。 CD44の機能のメカニズムとして提案されているのは、ヒアルロン酸マトリックスのリガンドの助けを借りて、あるいは、merlin/ezrin/radixin/moesinファミリーのアクチン関連タンパク質との細胞質での結合によって、脳内循環癌細胞の二次部位の内皮への接着を制御することである。
シアリルトランスフェラーゼ（ガングリオシドのグリコシル化修飾）
細胞表面のシアリル化は、細胞間の相互作用に関与しており、乳がん細胞における脳内シアリルトランスフェラーゼの過剰発現は、臓器特異的な転移の相互作用における細胞表面のグリコシル化の役割を強調するメカニズムとなっている。
Seed and soil hypothesisEdit
「種と土」仮説とは、特定の臓器が他の種類の癌よりも成長を促すことで、ある種類の癌からの転移物を収容するというものです。 癌細胞は遭遇する環境を変化させるので、この相互作用はダイナミックで相互的なものである。 腫瘍塞栓物＝種子、標的臓器＝土壌
。