橋本甲状腺炎患者におけるドライアイの存在

概要

目的。 橋本甲状腺炎患者の涙液機能検査を評価し、健常者と比較すること。 方法は以下の通り。 橋本甲状腺炎の患者100.10名と健常者100名を対象とした。 甲状腺関連の眼症の有無と涙液機能検査を臨床的に評価した。 結果は、まず患者群と対照群の間で比較し、次にNOSPECS患者とNOSPECSでない患者の間で比較しました。 また、性別、遊離血漿サイロキシン、突出度、上眼瞼縁-反射距離、罹患期間を含むドライアイの危険因子のロジスティック回帰分析を評価した。 結果は以下の通りです。 対照群と比較して、患者では、眼表面疾患指数スコアの平均値が有意に高く、シルマースコアおよび平均涙崩し時間スコアの平均値が有意に低かった。 NOSPECS患者では、NOSPECSでない患者と比較して、平均Schirmerスコアと平均涙崩し時間スコアが有意に低いことがわかった。 突出度と遊離血漿サイロキシン濃度はともにドライアイと有意に関連していた。 結論としては 橋本甲状腺炎の患者は、健常者よりもドライアイを発症する傾向がある。 前額部と血漿中の遊離サイロキシン濃度の低下は、ドライアイの存在に対する危険因子であることがわかった。 はじめに

甲状腺関連眼症(TAO)は、眼球外筋と涙腺を含む眼窩結合組織の自己免疫疾患であり、一般的にはバセドウ病(GD)と関連し、まれに橋本甲状腺炎を伴うことがあります。 TAOの特徴的な臨床所見は、後眼窩軟部組織の増加による突出、瞼の後退、拘束性眼球外筋症、視神経障害、炎症性眼表面障害などです。 ドライアイは、TAOにおける眼の不快感の最も頻繁な原因であり、患者の85％に見られることが分かっていますが、その病因はまだ明らかになっていません。 眼表面の乾燥には、T細胞依存性の眼表面の炎症と、瞼の後退や外眼筋による涙液の蒸発量や浸透圧の増加が重要な役割を果たしています。 また、涙腺は甲状腺ホルモンの標的器官であり、甲状腺ホルモン受容体β-1（Thrb）を発現していることが明らかになっています。 慢性的に甲状腺ホルモン濃度が低下すると、涙腺のThrbの発現が変化し、涙の分泌量が減少してドライアイになることが実験的に確認されています。 バセドウ病ではほとんどの研究でドライアイの存在が示されていますが、橋本病ではほとんど研究されていませんでした。

2.対象と方法

内分泌クリニックから紹介された橋本甲状腺炎の患者の中から無作為に選ばれた100.10人を対象としました。 対照群は健常者100名とした。 本研究では、地元の倫理委員会の承認を得て、被験者のインフォームドコンセントを得ました。

対照群は、屈折異常で通院している患者の中から無作為に選ばれ、眼の炎症の症状はありませんでした。 患者も対照者も外用薬を使用していませんでした。 橋本甲状腺炎の診断は、標準的な臨床基準に基づいて行われ、甲状腺機能検査と甲状腺抗体検査によって確認されました。 患者と対照者の遊離血漿サイロキシン（fT4）と甲状腺刺激ホルモン（TSH）濃度を含む検査所見を表1にまとめました。

すべての患者と対照者は、経験豊富な1人の眼科医によって眼症とドライアイの有無を評価されました。 眼症の診断は、主に臨床状態（眼瞼後退、眼窩周囲の腫脹、複視など）に基づいて行われた。 症例のグレード、重症度、活動性は、NOSPECS分類に基づいて分類した 。 まぶたの後退は、上眼瞼縁-反射距離（UER）を測定することで評価した。UERとは、一次視線の位置にある瞳孔光反射の中心と上眼瞼縁の間の距離のことである。 3〜5mmの測定値を正常とし、5mm以上の測定値をUERとした。 Hertel測定では、両眼間の差が>2mm、または>20mmの前突が有意な前突と認められました。 眼表面疾患指数（OSDI）、シルマー涙液テスト（局所麻酔なし）、涙の分解時間（TBUT）は、すべての患者と対照群で実施されました

2.1. OSDI質問票

ドライアイの重症度を測定するために、OSDI質問票を作成した。 12の質問で構成されており、それぞれを患者が採点します。 ドライアイ患者の症状の重症度や治療への反応を評価するために使用されています。 OSDIサブスケールのスコアは0から100まであり、0は障害がないこと、100は完全な障害を意味します。

2.2. シルマー涙液テスト

涙液の分泌量は、患者と対照者の両眼でシルマー涙液テスト（局所麻酔なし）により測定しました。 標準的なシルマーテストストリップを、外側3分の1と中側3分の1の接合部にある下前庭に設置しました。 5分後にテストストリップを取り出し、テストストリップの濡れた長さをミリメートル単位で測定してシルマーテスト値を決定した。 房水性涙液不足は、局所麻酔なしでのシルマーテスト値が5分後に5mm未満であると定義しました。

2.3. 涙分解時間

TBUTを測定するために、非保存生理食塩水を1滴滴下して湿らせたフルオレセインナトリウムストリップを、患者と対照者の両眼の下口蓋結膜に貼り付けた。 ストリップを取り除いた後、患者は3回まばたきをしてから、まっすぐ前を見るように指示された。 角膜前部の涙液を生体顕微鏡で観察し、涙液の最初の切れ目、破裂までの経過時間を記録した。 TBUTは3回測定し、その平均値を算出した

2.4. 統計解析

統計解析は、Statistical Package for the Social Sciences version 13.0 (SPSS, Chicago, IL, USA)を用いて行いました。 患者と対照群とのカテゴリー変数の比較にはPearsonのカイ二乗検定を、連続変数の群間比較にはStudentの-検定を用いた。 最終的に、< 0.05の値を統計的に有意であるとみなした。 また、ドライアイの有意な危険因子を決定するために、ロジスティック回帰分析を行いました。

3.結果

橋本甲状腺炎患者と対照群の特徴を表2に示します。 性、年齢の有病率は両群間で同様であった。 平均罹患期間は39.3カ月（4カ月から180カ月の間）であった。 ドライアイ症状は、対照群と比較して、患者群で有意に高かった。 患者群のOSDIスコアの平均値は、対照群のそれと同じでした（）。 シルマー涙液テストスコアの平均値は、患者群ではmm、対照群ではmmでした。 この差は統計的に有意であった（）。 患者群の平均TBUTはsecであったが、対照群では有意に増加していた。 対照群では、1人が前突症、もう1人が瞼の後退を認めた。

また、橋本甲状腺炎患者を対象に、性別、fT4、proptosis、UER、罹患期間などのドライアイの危険因子について、ロジスティック回帰分析を行いました。 ロジスティック回帰分析の結果、突出度とfT4値の両方がドライアイと有意に関連していました(表3)。 また、fT4値とドライアイには負の相関があり、値が低いほどドライアイが重症化することがわかった。 NOSPECS分類によると、UERが13名（11.8％）、軟部組織病変（結膜・瞼の浮腫、結膜注入など）が12名（10.9％）、前突症が7名（6.4％）、眼球外筋病変が6名（5.5％）で、角膜や視神経に病変のある患者はいませんでした。 これらの臨床的に活発な患者のうち、OSDIスコアが高い以外に、平均シルマー涙液テストスコアと平均TBUTは、この分類に入らなかった患者と比較して、有意に低下していることがわかった（表4）。

4. 考察

本研究では、橋本甲状腺炎患者ではドライアイが対照者よりも多く見られることが明らかになり、また、ロジスティック回帰分析では、ドライアイの存在の危険因子として、突出度とfT4の欠損の両方が見出されました。 ここ数年、いくつかの研究でドライアイと甲状腺疾患の関連性が示されています。 ドライアイは一般的な所見であり、TAO患者の85%に見られることがわかりました。

TAOに伴うドライアイの病因については、数多くの研究がなされています。

TAOに伴うドライアイの病態については、多くの研究がなされていますが、そのメカニズムの一つとして、TAOでは眼窩容積の増加に伴う瞼裂幅の拡大と突出が、涙液の蒸発を促進し、涙液浸透圧を上昇させることが挙げられています。 涙液浸透圧の上昇は、インターロイキン(IL-)1s、腫瘍壊死因子(TNF-)α、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP-)9などの炎症性因子の産生を促進することが報告されています。 また、眼表面上皮細胞のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）シグナル伝達経路も涙液過多によって活性化されました。 MAPKシグナル伝達経路の活性化は、MMP-9の発現や炎症性サイトカインの産生を促し、眼表面の損傷やドライアイの原因となることが知られています。 GilbardとFarrisは、甲状腺眼症の患者の涙の浸透圧が異常に高いことを報告しています。 我々の結果は、橋本甲状腺炎患者の前突度が健常者よりも有意に高いことを示した。 また、橋本甲状腺炎患者ではTBUTが有意に低く、涙液が不安定であることが示唆されました。 また、橋本甲状腺炎の患者では、突出しているために口蓋裂の幅が大きくなっていることが、眼表面の乾燥や涙液の過多に影響しているのではないかと考えています。 また、TAO患者さんのドライアイ発症には、過小臼歯だけではなく、炎症が影響している可能性もあります。 ある研究では、GD患者のドライアイの症状と所見を健常対照者と比較しました。 その結果、平均口蓋裂高さや前突量は健常者と比較して統計的に差がありませんでしたが、患者さんの側頭葉間結膜には、健常者と比較して、グレード2-3のメタプラスティック変化が多く見られ、リンパ球も多く見られたことから、眼表面の炎症が示唆されました。 その結果、GDのドライアイの発症には、蒸発性ドライアイとは別に、眼表面の炎症が重要な役割を果たしていることが示唆されました。

TAOにおけるドライアイの有無を検討した研究は、これまでGD患者を対象に行われてきました。 本研究では、橋本甲状腺炎の患者において、fT4の欠乏がドライアイの存在に影響を与えるかどうかを検討しました。 最近の研究では、甲状腺ホルモンの欠乏が眼表面の構造変化やドライアイを引き起こす可能性があることが示されています。ある研究では、涙腺が甲状腺ホルモンの標的器官であり、甲状腺ホルモン受容体β-1（Thrb）を発現していることが示されました。 慢性的に甲状腺ホルモン濃度が低下すると、涙腺のThrbの発現が変化し、ドライアイの原因となることがわかりました。 私たちの研究では、新旧両方の診断を受けた患者を研究対象とし、橋本甲状腺炎の患者が内分泌クリニックに紹介された時点でホルモン補充療法を行っています。 また、橋本甲状腺炎と診断される前の病気の始まりや、甲状腺ホルモンの欠乏状態はわかりません。

私たちの研究は、橋本甲状腺炎患者の涙機能検査を評価した初めての研究です。 その結果、橋本甲状腺炎患者は健常者に比べてドライアイを発症する傾向があり、TAOを発症している患者ではドライアイが多く見られることがわかりました。 また、橋本甲状腺炎の患者は、健常者よりもドライアイになりやすく、TAO患者の方が多いことが分かりました。口蓋裂の幅が大きくなると、眼表面の乾燥や涙液過多になるというこれまでの研究結果を裏付ける危険因子であることが分かりました。 我々の研究の弱点は、涙液の浸透圧を測定していないことです。 しかし、TBUTの減少は、眼瞼下垂による過浸透圧に起因する可能性が示唆されました。 さらに、私たちは血清fT4レベルがドライアイを保護する効果があることを示しました。したがって、橋本甲状腺炎患者のドライアイ症状を改善するためには、ホルモン補充療法が効果的であると考えられます。 私たちが懸念しているのは、内分泌専門医がこのような状況を警告し、ドライアイを見逃さないように涙機能検査を行い、ドライアイが認められた場合には、これらの患者に人工涙液の点眼や環境条件の改善を勧めるべきだということです。

利益相反

著者は、この論文の発表に関して利益相反がないことを宣言します。