進行期（ステージIV）のメラノーマ患者の治療は、課題を抱えながらも改善を続けています。
単剤のダカルバジン（DTIC）では奏効率が10-15％にとどまりますが、免疫療法やBRAF/MEK阻害剤など、より効果的な薬剤が開発されたことで、化学療法の使用頻度は低くなっています。
単剤のダカルバジン（DTIC）では10～15％の奏効率しか得られず、進行期のメラノーマの治療には、シスプラチン、ビンブラスチン、DTIC（CVD）と、シスプラチン、DTIC、カルムスチン、タモキシフェンからなるダートマス・レジメンの2つの併用療法がかつてよく使われていました。 しかし、あるメタアナリシスでは、複合化学療法にタモキシフェンを追加することを支持する証拠はないとされています。
Dacarbazine
Dacarbazineは、転移性メラノーマの治療薬として米国食品医薬品局（FDA）から承認された最初の薬剤です。 ダカルバジンを用いた初期の研究では、全奏功率は22%で、生存率への影響はありませんでした。 また、dacarbazineとTemozolomideを比較した第3相試験では、奏効率はそれぞれ12％対13％でした。 この試験の結果と、テモゾロミドがダカルバジンよりも投与しやすいこと（経口投与と静脈内投与）から、ほとんどの腫瘍医はメラノーマの第一選択の化学療法薬としてテモゾロミドを選択しています。
インターロイキン2
転移性メラノーマの治療薬としてFDAに承認された2番目の薬剤は、インターロイキン2（IL-2）でした。インターロイキン2は、もともとT細胞由来の成長因子として記述された免疫系の組換えホルモンで、リンパ球活性化セルキラー療法として使用されていました。
高用量のIL-2ボーラス（600,000〜720,000ユニット/kgを8時間ごとに5日間投与）を受けた270人の患者のプール分析の結果、客観的奏効率は16％（完全奏効は6％）で、軟部組織と肺の転移を有する患者に最も良い奏効が見られました。 全生存期間（中央値）は11.4ヵ月でした。
この治療法は非常に毒性が強く、集中治療室でのサポートを必要とする患者もいました。 低血圧（45％）、嘔吐（37％）、下痢（32％）、乏尿（39％）などが主な毒性です。 そのため、この治療法は、十分な訓練を受けたスタッフと施設を備えたセンターでのみ実施されます。
カルボプラチンとパクリタキセル
カルボプラチンとパクリタキセルは、2つの小規模な第2相試験で検証されており、ソラフェニブと併用した場合の奏効率は11〜17％でした。
しかしながら、Hauschildらによる無作為化プラセボ対照第III相試験では、切除不能なステージIIIまたはIVのメラノーマ患者において、カルボプラチン・パクリタキセルにソラフェニブを追加しても予後の改善は見られないことが明らかになっており、これらの研究者は進行したメラノーマ患者のセカンドラインとしてこの併用療法を推奨しています。
BRAF遺伝子変異を有するメラノーマの治療
BRAF遺伝子変異はメラノーマの60％に認められます。 この変異を検出することは、あらゆるメラノーマ患者の治療を開始する前に重要です。 多施設共同の第I相用量漸増試験では、BRAF遺伝子変異を有する転移性メラノーマの患者32名にベムラフェニブ（PLX4032）を投与しました。
BRAF V600の野生型または変異陽性で切除不能または転移性のメラノーマ患者の第一選択治療は、ニボルマブの単剤またはイピリムマブとの併用です。
Vemurafenib（Zelboraf）は、2011年8月にFDAから承認されました。 本剤は、BRAF -V600Eを含むいくつかの変異型BRAFセリンスレオニンキナーゼの阻害剤です。 本剤は、cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test（Roche Molecular Systems社）で検出されたBRAF-V600変異を有する切除不能または転移性のメラノーマの治療に使用されます。
2013年5月、FDAは、THxID BRAF遺伝子変異検査で確認されたBRAF V600E遺伝子変異を有する切除不能または転移性のメラノーマ患者に対して、ベムラフェニブと同じクラスのBRAF阻害剤であるダブラフェニブ（タフリナール）を承認しました。 多施設共同、非盲検、第3相無作為化比較試験において、ダブラフェニブを投与することにより、ダカルバジンと比較して、BRAF遺伝子変異を有する転移性メラノーマ患者の無増悪生存期間が有意に改善されました（5.1カ月対2.7カ月）。
BRAF阻害剤であるベムラフェニブの第3相試験の結果では、ダカルバジンと比較して、未治療のBRAF V600E変異を有する転移性メラノーマ患者の死亡リスクが63%相対的に減少し、腫瘍進行リスクも74%相対的に減少しました。
また、6ヵ月後の全生存率は、ダカルバジン群の64％に対し、ベムラフェニブ群では84％でした。 観察期間が短いにもかかわらず、これらの結果は臨床的に重要な意味を持っています。というのも、先に述べたように、BRAF遺伝子変異を有する皮膚黒色腫の40～60％のうち、約90％がBRAF V600E遺伝子変異を有しているからです。 さらに、BRAF V600K遺伝子変異を有する10人の患者のうち4人でベムラフェニブに対する反応が認められたことから、この変異型はベムラフェニブに対して感受性が高いことが示唆されました。
ベムラフェニブの忍容性はおおむね良好で、皮膚事象（扁平上皮癌、角化性軟属腫、またはその両方、いずれも単純切除で治療）、関節痛、疲労感、光線過敏症が最も一般的な有害事象であり、これらの事象により38％の患者が投与量の変更または中断を余儀なくされました。
多施設共同、非盲検、第III相無作為化比較試験において、ダブラフェニブはダカルバジンと比較して、BRAF遺伝子変異を有する転移性メラノーマ患者の無増悪生存期間を有意に改善することが示されました（5.1カ月対2.7カ月）。
Trametinib（Mekinist）は、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ（MEK）阻害剤で、THxID BRAF遺伝子変異検査で確認されたBRAF V600EまたはV600K遺伝子変異を有する切除不能または転移性のメラノーマに対して、2013年5月にFDAから承認されました。 承認は、第3相非盲検試験に基づいており、無増悪生存期間の中央値は、ダカルバジンまたはパクリタキセルを投与された患者の1.5カ月に対して、トラメチニブでは4.8カ月でした。 6ヵ月後の全生存率は、クロスオーバーにもかかわらず、トラメチニブ投与群で81％、化学療法群で67％でした（死亡のハザード比、0.54、95％信頼区間、0.32～0.92）。
2014年1月、FDAは、BRAF V600EまたはV600K変異を有する切除不能または転移性のメラノーマ患者の治療に、trametinibとdabrafenibの併用を承認しました。 承認は、第I/II相試験において奏効率および奏効期間の中央値が示されたことに基づいています。 無増悪生存期間の中央値は、ダブラフェニブ単剤投与群の5.8カ月に対して、150mg/2mgの全量併用投与群は9.4カ月でした（増悪または死亡のハザード比、0.39、95％CI、0.25～0.62）。 完全奏効または部分奏効の割合は、併用療法では76％であったのに対し、単剤療法では54％であった。 疾患関連症状や全生存期間の改善は、この併用療法では実証されていません。
2015年11月、FDAは、MEK1およびMEK2阻害剤であるコビメチニブを、BRAF V600EまたはV600K遺伝子変異を有する患者の切除不能または転移性メラノーマに対して、ベムラフェニブとの併用で承認しました。 承認は、495名の進行性メラノーマ患者を対象とした第3相coBRIM試験の結果に基づいています。その結果、無増悪生存期間の中央値は、コビメチニブとベムラフェニブの併用療法がベムラフェニブ単剤療法よりも長くなりました（12.3カ月対7.2カ月、ハザード比0.58、95％信頼区間0.46～0.72）。 さらに、客観的奏効率は、併用療法がベムラフェニブ単剤療法よりも高かった（70％対50％、P < 0.0001）。
MEK阻害剤であるビニメチニブ（Mektovi）とBRAF阻害剤であるエンコラフェニブ（Braftovi）の併用療法は、BRAF V600EまたはV600K変異を有する切除不能または転移性のメラノーマ患者に対して、2018年6月にFDAから承認されました。 承認は、第3相のCOLUMBUS試験の結果に基づいており、ベムラフェニブ単剤と比較して、併用により無増悪生存期間の中央値が2倍になることが実証されました（それぞれ14.9カ月対7.3カ月（P< 0.0001））。
BRAF V600野生型メラノーマの治療
BRAF V600野生型で切除不能または転移性のメラノーマの患者に対する第一選択の治療法は、ニボルマブとイピリムマブの併用です。
もう一つのPD-1阻害剤であるニボルマブ（オプジーボ）は、切除不能または転移性のメラノーマで、イピリムマブ治療後に疾患が進行し、BRAF V600変異陽性の場合はBRAF阻害剤を投与する場合、2014年12月に加速承認されました。 承認は、イピリムマブ投与後に病勢が進行した切除不能または転移性のメラノーマ患者を対象とした無作為化臨床試験の中間解析結果に基づいています。 中間解析では、ニボルマブを投与された最初の120人の患者のうち38人（31.7％、95％信頼区間23.5-40.8）で客観的奏効が確認されたのに対し、治験責任医師が選択した化学療法を受けた47人のうち5人（10.6％、CI、3.5-23.1）では、客観的奏効が確認されました。
ニボルマブ単剤療法は、進行したBRAF野生型メラノーマ患者418人の一次治療において、ニボルマブ単剤療法とダカルバジンを比較した第3相無作為化試験「CheckMate-066」のデータに基づいて、2015年11月に承認されました。 中間解析では、ニボルマブが主要評価項目である全生存率に優れていることが示されました。 1年後の全生存率は、ニボルマブ投与群が72.9％（95％信頼区間、65.5～78.9）であったのに対し、ダカルバジン投与群は42.1％（95％信頼区間、33.0～50.9）でした。
全生存期間に関しては、ダカルバジン群と比較してニボルマブ群で有意な効果が認められました（死亡のハザード比、0.42; 99.79% CI, 0.25 to 0.73; P< 0.001）。 無増悪生存期間の中央値も、ニボルマブ投与群ではダカルバジン投与群に比べて改善しました（5.1カ月対2.2カ月、HR、0.43、P < 0.001）。
FDAは2015年9月30日、BRAF V600野生型の切除不能または転移性メラノーマの前治療歴のない患者を対象に、ニボルマブとイピリムマブの併用レジメンを承認しました。 承認は、第2相のCheckMate-069試験の結果に基づいています。 登録された142名の患者のうち、109名はBRAF野生型とBRAF変異陽性の両方のメラノーマでした。 主要評価項目は、患者における客観的奏効率（ORR）でした。 併用療法を受けたBRAF野生型メラノーマ患者の全奏功率は61％（95％CI：48-71）であったのに対し、イピリムマブ単剤療法を受けた患者では11％（95％CI：3-25）でした（P < 0.001）。
追加解析では、22％の患者で完全奏功が認められました。 部分奏功は併用群で43％、イピリムマブ単剤群で11％に認められました。 併用群はイピリムマブ単独群と比較して、進行のリスクを60％減少させた（HR=0.40、95％CI：0.22-0.71、P < 0.002）。 PFSの中央値は、併用療法で8.9カ月（95％CI：7.0、NA）、イピリムマブ単独療法で4.7カ月（95％CI：2.8～5.3）でした。
ファーマコビジランス試験では、イピリムマブとニボルマブの併用療法を受けた患者の0.27％に心筋炎が発生しました。 Johnson氏らは、イピリムマブとニボルマブの併用療法を受けていたメラノーマ患者2名に致命的な心筋炎が発生したことを報告しています。 2人の患者は、横紋筋融解を伴う筋炎、早期に進行し難治性の心臓電気的不安定、そしてT細胞とマクロファージの浸潤がしっかりと存在する心筋炎を発症しました。
2016年1月、ニボルマブの適応が変異陽性のメラノーマにも拡大され、ニボルマブはBRAFのステータスを問わず有効となりました。
ペムブロリズマブ
プログラムされた細胞死-1タンパク質（PD-1）と、関連する標的であるPD-リガンド1（PD-L1）は、正常な状態では活性化されたT細胞の表面に発現しています。 PD-L1/PD-1の相互作用は、結合すると免疫活性化を抑制し、T細胞の細胞傷害活性を低下させます。 この負のフィードバックループは、正常な免疫反応の維持に不可欠であり、慢性炎症時には正常細胞を守るためにT細胞の活動を制限する。
2014年9月、FDAはペムブロリズマブ（キイトルーダ）を早期承認しました。 ペムブロリズマブは、PD-1を阻害する初のモノクローナル抗体です。 当初の適応は、切除不能または転移性のメラノーマで、イピリムマブおよびBRAF V600変異陽性の場合はBRAF阻害剤を投与した後に疾患が進行した場合でした。 承認は、患者の約24％が腫瘍の縮小を経験した試験などのデータに基づいています。
2015年12月、FDAはペムブロリズマブを切除不能または転移性のメラノーマの第一選択薬として承認しました。 承認は、第3相KEYNOTE-006試験に基づいています。 進行性メラノーマの患者を、ペンブロリズマブ10mg/kgを2weekごとまたは3weekごとに投与する群と、イピリムマブ（3mg/kgを3weekごとに投与）を4回投与する群に無作為に割り付けました。 無増悪生存率は、ペンブロリズマブ群がそれぞれ47.3％、46.4％、イピリムマブ群が26.5％でした。 なお、この試験では、FDAで承認されているペムブロリズマブの用量（2mg/kgを3wkごとに投与）よりも高用量のペムブロリズマブが使用されました。
イピリムマブ
イピリムマブは、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4（CTLA-4）の阻害剤です。 活性化されたT細胞上のダウンレギュレーション受容体に向けられたヒト化抗体である。
イピリムマブは、転移性メラノーマの患者さんに大きな効果を発揮していますが、単剤および併用療法の臨床試験では、メラノーマに特異的な細胞傷害性T細胞の増殖が認められています。
イピリムマブは、転移性メラノーマの患者さんに顕著な効果を発揮しており、単独療法、他の免疫療法やワクチンとの併用療法の臨床試験が終了したか、現在進行中です。 イピリムマブは、切除不能または転移性のメラノーマを対象として、2011年3月にFDAから承認されました。 2017年7月には、切除不能または転移性のメラノーマの治療において、12歳以上の青年期にイピリムマブが承認されました。
Hodiらは、転移性メラノーマ患者におけるイピリムマブによる生存率の改善を報告しています。 第III相試験では、切除不能なステージIIIまたはIVのメラノーマで、転移性疾患に対する治療を受けている間に疾患が進行した676名の患者を、イピリムマブと糖タンパク100（gp100）ペプチドワクチン、イピリムマブ、gp100単独に3：1：1の割合で無作為に割り付けました。 イピリムマブは3mg/kgの用量で投与され、gp100との併用または非併用で3週間ごとに最大4回の治療が行われ、その後、患者は再導入療法を受けることになりました。
全生存期間の中央値は、イピリムマブとgp100の併用療法を受けた患者では10カ月であったのに対し、gp100単独療法を受けた患者では6.4カ月でした。 その他のイピリムマブ投与群では、イピリムマブ＋gp100投与群と比較して生存期間に差はありませんでした。 これらの結果を受けて、イピリムマブは転移性メラノーマの治療薬として承認されました。
イピリムマブとダカルバジンをダカルバジンとプラセボと比較した第3相試験では、イピリムマブ群で転移性メラノーマ患者の生存期間が2カ月（11カ月対9カ月）延長されましたが、これらの患者ではグレード3および4の毒性が多く見られました。
MDX010-20試験では、過去に転移性メラノーマの治療を受けた676名の患者を対象に、免疫関連の有害事象を評価しました。 1）イピリムマブとgp100の併用、（2）イピリムマブとプラセボの併用、（3）gp100とプラセボの併用。 免疫関連のAEのほとんどは、初回投与後12週間以内に発症し、通常6～8週間で消失した。 イピリムマブのいずれかの治療を受けた患者のうち、最後の投与から70日以上経過して免疫関連のAEが発生したのは10％未満であり、これらのAEはすべて重症度がグレード1または2であった。 ほとんどの免疫関連のAEは、グレード3/4のイベントであっても、モニタリングと早期のコルチコステロイド治療で容易に管理することができました。胃腸系のAEでインフリキシマブを必要とした患者は5人だけで、その後5人全員が改善しました。
FDAは2015年9月30日、ニボルマブとイピリムマブの併用療法を、BRAF V600野生型の切除不能または転移性メラノーマの前治療歴のない患者に承認しました。 さらに、局所リンパ節>1mmに病理学的病変を有する皮膚黒色腫で、全リンパ節切除を含む完全切除を受けた患者のアジュバント治療にも適応されています。
進行性メラノーマの治療における免疫チェックポイント阻害剤の使用は、単剤療法から併用療法へと進化しています。 この併用療法は、イピリムマブ単剤療法と比較して、約60％の奏効率と優れた無増悪生存期間（中央値11.5カ月対2.9カ月）をもたらします。
イピリムマブはアジュバント療法でも承認されています。
ニボルマブとイピリムマブの併用療法
ニボルマブとイピリムマブは、転移性メラノーマにおいて補完的な作用を示します。 前治療歴のない転移性メラノーマ患者945人を対象とした無作為化二重盲検多施設共同第3相試験であるCheckMate 067試験では、ニボルマブとイピリムマブの併用、およびニボルマブの単独投与により、イピリムマブの単独投与に比べて無増悪生存期間が有意に延長しました。PD-L1陰性腫瘍の患者では、併用療法はどちらかの薬剤の単独投与よりも効果的でした。
CheckMate 067患者の5年間の追跡調査では、全生存率はニボルマブ＋イピリムマブ群で52％、ニボルマブ群で44％、イピリムマブ群で26％であった。 全生存期間の中央値は、ニボルマブ＋イピリムマブ群で60.0カ月以上（中央値は未到達）、ニボルマブ群で36.9カ月、イピリムマブ群で19.9カ月であった。 死亡のハザード比は、ニボルマブ＋イピリムマブ対イピリムマブで0.52、ニボルマブ対イピリムマブで0.63でした。97 現在の米国総合がんネットワークのガイドラインでは、ニボルマブ＋イピリムマブは、切除不能または悪性のメラノーマに対する好ましい第一選択の治療法の一つとされています。
外部照射
悪性黒色腫では、脳への転移がよく見られます。 脳への転移は予後不良につながります。 脳転移の管理は、病状の急速な進行と従来の治療法への抵抗のために困難を伴います。 定位放射線手術は、限られた数の転移を有する患者に多く用いられており、開頭手術よりも侵襲性が低い。 外照射は症状の緩和に有効である。 化学療法は単独では比較的効果がないが，化学療法と外照射の併用が検討されている。
KIT阻害剤治療
多施設共同の第2相試験では、KITプロトオンコジーンの変異または増幅を有する進行性メラノーマの患者に対して、イマチニブによる標的治療が有効な治療オプションとなりました。 頭頂部、粘膜、または慢性的に日焼けした部位に発生したメラノーマで、KITの変化が認められた50名の患者のうち、評価可能な24名のKIT-変異体（n＝8）、KIT-増幅体（n＝11）、またはその両方（n＝5）の患者にイマチニブを投与しました。 その結果、24名の患者のうち7名が部分奏効を示し、5名の患者はその後の画像診断で奏効が確認され、全体の奏効確認率は21%でした。
この結果は、以前に行われた2つの研究で得られた同様の結果を補強するものです。
ワクチン
ある第3相試験では、高リスクの切除されたメラノーマ患者において、ペプチドワクチンの接種は無再発生存率や全生存率を有意に改善しないことがわかりました。 しかし、2つの小規模な第1相試験では、メラノーマの個別化治療用ワクチンが強固な免疫反応を示し、再発防止に役立った可能性があります。 この研究では、各患者の腫瘍に特有の遺伝子変異と、その変異に関連するネオアンチゲンを特定した後、ペプチドベースのワクチンを作成しました。 そして、これらのネオアンチゲンを標的としたペプチドベースのDNAまたはRNAワクチンを作成しました。