1977年から1988年まで。 デビューとブレイク編
スクリーンでブレイクする前のウィーバーは、主に演劇で活躍しており、CMやテレビでの出演（ソープオペラ「サマセット」への出演を含む）、1977年のウディ・アレンのコメディ「アニー・ホール」での小さな役をこなしただけでした。
ウィーバーはその2年後、リドリー・スコット監督の大ヒット映画『エイリアン』（1979年）にリプリー少尉役で出演しましたが、当初は共演者であるイギリス出身の女優、ヴェロニカ・カートライトが演じることになっていました。 カートライトはWorld Entertainment News Network（WENN）の取材に対し、『エイリアン』の制作を開始するためにイギリスに滞在していたが、このプロジェクトで自分が演じるのはナビゲーターのランバートであり、ウィーバーが主役のリプリーに決まったことを知ったと述べている。 ウィーバーは、『エイリアン』シリーズの3つの続編、『エイリアン3』、『エイリアン・リザレクション』でこの役を再び演じました。
ジェームズ・キャメロン監督の続編『エイリアン』では、評論家のロジャー・エバート氏が、「ウィーバーは、ほとんど常に画面に登場しているが、非常に強い共感を呼ぶ演技をしている。 彼女はすべてを繋ぐ糸である」と書いています。 ウィーバーは、「エイリアン」の成功に続いて、メル・ギブソンと共演した「The Year of Living Dangerously（邦題：危険な生活の年）」が高い評価を受けたほか、「ゴーストバスターズ」および「ゴーストバスターズII」のダナ・バレット役で出演しました。
1980年代の終わりまでに、ウィーバーは最も印象的で高い評価を受けた2つの演技を披露しました。 1988年、『霧の中のゴリラ』で霊長類学者ダイアン・フォッシーを演じました。 同年、映画「ワーキング・ガール」では、キャサリン・パーカー役でハリソン・フォードと共演しています。 ウィーバーはこの年のゴールデングローブ賞で主演女優賞と助演女優賞を受賞しました。
1990年に娘を出産した彼女は、数年間映画業界から離れ、家庭に専念しました。 その後、『エイリアン3』（1992年）、リドリー・スコット監督の『1492：コンクエスト・オブ・パラダイス』（1992年）で映画界に復帰し、イザベラ女王役を演じました。 1990年代初頭、ウィーバーは、ケビン・クラインやフランク・ランジェラと共演した「Dave」などの映画に出演しました。 1994年には、ロマン・ポランスキー監督のドラマ『Death and the Maiden』にポーリナ・エスコバル役で出演。
1990年代には、ネイサン・レインやパトリック・スチュワートと共演した「Jeffrey」（1994年）など、小さな役や脇役にも力を入れていました。 1997年には、アン・リー監督の『アイス・ストーム』に出演。 1997年にはアン・リー監督の「アイス・ストーム」に出演し、ジャニー・カーバー役でゴールデングローブ賞助演女優賞（1997年）にノミネートされ、BAFTA賞助演女優賞も受賞しました。
2001年には、ジェニファー・ラヴ・ヒューイット、レイ・リオッタ、ジーン・ハックマン、アン・バンクロフトらと共演したコメディ映画「ハートブレイカーズ」で、詐欺師の主役を演じました。 その後も、「Holes」（2003年）、M・ナイト・シャマラン監督のホラー映画「The Village」（2004年）、「Vantage Point」（2008年）、「Baby Mama」（2008年）など、10年の間にいくつかの映画に出演しています。
2007年。 2007年、ウィーバーはルワンダに戻り、BBCのスペシャル番組「Gorillas Revisited」に出演しました。この番組でウィーバーは、映画「霧の中のゴリラ」に登場するルワンダの猿たちと約20年後に再会しました。
ウィーバーは、様々なテレビシリーズや長編アニメーション映画で声優を務めています。 2002年2月には、『Futurama』のエピソード「Love and Rocket」にゲスト出演し、女性のPlanet Express Shipを演じました。 2006年には、BBCエミー賞を受賞した自然ドキュメンタリーシリーズ「プラネットアース」のアメリカ版のナレーションを担当し、オリジナルのイギリスシリーズ版ではデビッド・アッテンボローがナレーションを担当しました。 2008年、ウィーバーはピクサーとディズニーの作品「WALL-E」で船のコンピューターの声を担当しました。 2008年には、ケイト・ディカミロの小説を原作としたコンピュータ・アニメーション映画『The Tale of Despereaux』（2008年）でナレーションの声を担当しました。 この映画では、ウィーバーがナレーターとして、パステルカラーのドー王国の物語を語るところから始まります。
2008-現在。
2009年、ウィーバーはメアリー・グリフィス役で初のテレビ映画「Prayers for Bobby」に出演し、エミー賞、ゴールデングローブ賞、全米映画俳優組合賞にノミネートされました。
ウィーバーは、『エイリアン』のジェームズ・キャメロン監督と映画『アバター』（2009年）で再会し、架空の月パンドラでAVTR（アバター）プログラムのリーダーであるグレース・オーガスティン博士という重要な役柄を演じました。 2011年9月、ウィーバーが『アバター2』に復帰することが確認されました。ジェームズ・キャメロン監督は、”SFでは誰も死なない “と述べています。 2014年には、3つの続編すべてに彼女が登場することを明らかにしました。 アバター2』と『アバター3』のプリンシパルフォトグラフィーは2017年9月25日に開始され、ウィーバーは復帰しましたが、彼女は別の、現在は知られていないキャラクターを演じると述べています。
ウィーバーは、NBCの長寿スケッチ番組『サタデー・ナイト・ライブ』で、1986年の第12シーズン・プレミアで1回、2010年1月のシーズン35エピソードで2回、司会を務めています。 2010年3月には、エイミー・ヘッカーリング監督の「Vamps」で、主役の吸血鬼の女王に抜擢されました。 2010年のスクリームアワードでは、SF、ホラー、ファンタジー映画での活躍が評価され、ヒロイン賞を受賞しました。
2014年、ウィーバーはビデオゲーム「Alien.Isolation」でリプリーの声を担当し、17年ぶりにリプリー役を再現しました。 Isolation』です。 彼女のキャラクターは本編にボイスカメオで登場し、『エイリアン』のイベント中に設定された2つのDLCでは中心的な役割を担い、オリジナルキャストのほとんどがそれぞれのキャラクターの声を担当しています。
ウィーバーは、リドリー・スコット監督の映画『Exodus: Gods and Kings』（2014年）にトゥヤ役で出演し、クリスチャン・ベール、ジョエル・エドガートン、ベン・キングズレーと共演しました。
2015年には、ニール・ブロムカンプ監督のSF映画『Chappie』で共演し、ブロムカンプ監督がメガホンを取ることを条件に、『エイリアン』の続編への出演に同意すると明言しました。 2015年2月18日、「エイリアン」の続編が製作されることが正式に発表され、ブロムカンプが監督を務めることになりました。 2015年2月25日、ウィーバーは、『エイリアン』の新作でエレン・リプリー役を再演することを確認しました。
2019年6月7日、ウィーバーは、『ゴーストバスターズ』のダナ・バレット役を再演することを確認しました。
2019年9月23日、Varietyは、シガニー・ウィーバーとケビン・クラインが、スティーブン・スピルバーグのアンブリン・パートナーズとユニバーサル・ピクチャーズが手がけるドラマ『The Good House』で、（『Dave』と『The Ice Storm』の後に）もう一度再会することになったと報じました。