Il sistema immunitario si riferisce a un insieme di cellule, sostanze chimiche e processi che funzionano per proteggere la pelle, le vie respiratorie, il tratto intestinale e altre aree da antigeni estranei, come microbi (organismi come batteri, funghi e parassiti), virus, cellule tumorali e tossine. Oltre alle barriere strutturali e chimiche che ci proteggono dalle infezioni, il sistema immunitario può essere semplicisticamente visto come dotato di due “linee di difesa”: immunità innata e immunità adattativa. L’immunità innata rappresenta la prima linea di difesa contro un patogeno intruso. È un meccanismo di difesa indipendente dall’antigene (non specifico) che viene utilizzato dall’ospite immediatamente o entro poche ore dall’incontro con un antigene. La risposta immunitaria innata non ha memoria immunologica e, pertanto, non è in grado di riconoscere o “memorizzare” lo stesso patogeno nel caso in cui l’organismo vi sia esposto in futuro. L’immunità adattativa, d’altra parte, è antigene-dipendente e antigene-specifica e, quindi, comporta un tempo di ritardo tra l’esposizione all’antigene e la risposta massima. La caratteristica dell’immunità adattativa è la capacità di memoria che permette all’ospite di montare una risposta immunitaria più rapida ed efficiente alla successiva esposizione all’antigene. L’immunità innata e quella adattativa non sono meccanismi di difesa dell’ospite che si escludono a vicenda, ma piuttosto sono complementari, con difetti in uno dei due sistemi che causano vulnerabilità dell’ospite o risposte inappropriate.
Immunità innata
L’immunità innata può essere vista come comprendente quattro tipi di barriere difensive: anatomiche (pelle e membrana mucosa), fisiologiche (temperatura, pH basso e mediatori chimici), endocitiche e fagocitiche, e infiammatorie. La tabella 1 riassume i meccanismi non specifici di difesa dell’ospite per ciascuna di queste barriere. Le cellule e i processi che sono critici per un’efficace immunità innata agli agenti patogeni che eludono le barriere anatomiche sono stati ampiamente studiati. L’immunità innata agli agenti patogeni si basa su recettori di riconoscimento del modello (PRR) che permettono a una gamma limitata di cellule immunitarie di rilevare e rispondere rapidamente a una vasta gamma di agenti patogeni che condividono strutture comuni, note come modelli molecolari associati agli agenti patogeni (PAMP). Esempi di questi includono componenti della parete cellulare batterica come i lipopolisaccaridi (LPS) e l’acido ribonucleico a doppio filamento (RNA) prodotto durante l’infezione virale.
Un’importante funzione dell’immunità innata è il rapido reclutamento di cellule immunitarie nei siti di infezione e infiammazione attraverso la produzione di citochine e chemochine (piccole proteine coinvolte nella comunicazione tra cellule e nel reclutamento). La produzione di citochine durante l’immunità innata mobilita molti meccanismi di difesa in tutto il corpo, attivando anche le risposte cellulari locali all’infezione o alla lesione. Le citochine infiammatorie chiave rilasciate durante la prima risposta all’infezione batterica sono: fattore di necrosi tumorale (TNF), interleuchina 1 (IL-1) e interleuchina 6 (IL-6). Queste citochine sono fondamentali per avviare il reclutamento delle cellule e l’infiammazione locale che è essenziale per l’eliminazione di molti agenti patogeni. Contribuiscono anche allo sviluppo della febbre. La produzione disregolata di tali citochine infiammatorie è spesso associata a malattie infiammatorie o autoimmuni, il che le rende importanti obiettivi terapeutici.
Il sistema del complemento è una cascata biochimica che funziona per identificare e opsonizzare (cappotto) batteri e altri agenti patogeni. Rende gli agenti patogeni suscettibili alla fagocitosi, un processo attraverso il quale le cellule immunitarie fagocitano i microbi e rimuovono i detriti cellulari, e uccide anche alcuni agenti patogeni e cellule infette direttamente. L’azione fagocitica della risposta immunitaria innata promuove l’eliminazione delle cellule morte o dei complessi anticorpali e rimuove le sostanze estranee presenti in organi, tessuti, sangue e linfa. Può anche attivare la risposta immunitaria adattativa attraverso la mobilitazione e l’attivazione delle cellule presentanti l’antigene (APC) (discusse più avanti).
Numerose cellule sono coinvolte nella risposta immunitaria innata come fagociti (macrofagi e neutrofili), cellule dendritiche, mastociti, basofili, eosinofili, cellule natural killer (NK) e cellule linfoidi innate. I fagociti sono suddivisi in due tipi principali di cellule: neutrofili e macrofagi. Entrambe queste cellule condividono una funzione simile: inghiottire (fagocitare) i microbi e ucciderli attraverso molteplici vie battericide. Oltre alle loro proprietà fagocitarie, i neutrofili contengono granuli e percorsi enzimatici che aiutano l’eliminazione dei microbi patogeni. A differenza dei neutrofili (che sono cellule a vita breve), i macrofagi sono cellule a vita lunga che non solo svolgono un ruolo nella fagocitosi, ma sono anche coinvolti nella presentazione dell’antigene alle cellule T (vedi Fig. 1).
Caratteristiche e funzione delle cellule coinvolte nell’immunità innata . *Cellule della polvere (all’interno dell’alveolo polmonare), istiociti (tessuto connettivo), cellule di Kupffer (fegato), cellule microgliali (tessuto neurale), cellule epitelioidi (granulomi), osteoclasti (osso), cellule mesangiali (rene)
Anche le cellule dendritiche fagocitano e funzionano come APC, iniziando la risposta immunitaria acquisita e agendo come importanti messaggeri tra l’immunità innata e adattativa. I mastociti e i basofili condividono molte caratteristiche salienti l’uno con l’altro, ed entrambi sono strumentali all’inizio delle risposte infiammatorie acute, come quelle viste nell’allergia e nell’asma. I mastociti hanno anche importanti funzioni come “cellule sentinella” immunitarie e sono produttori precoci di citochine in risposta a infezioni o lesioni. A differenza dei mastociti, che generalmente risiedono nel tessuto connettivo che circonda i vasi sanguigni e sono particolarmente comuni sulle superfici delle mucose, i basofili risiedono nella circolazione. Gli eosinofili sono granulociti che possiedono proprietà fagocitarie e svolgono un ruolo importante nella distruzione dei parassiti che sono spesso troppo grandi per essere fagocitati. Insieme ai mastociti e ai basofili, controllano anche i meccanismi associati all’allergia e all’asma. Le cellule natural killer (NK) svolgono un ruolo importante nel rigetto dei tumori e nella distruzione delle cellule infettate da virus. La distruzione delle cellule infette si ottiene attraverso il rilascio di perforine e granzimi (proteine che causano la lisi delle cellule bersaglio) dai granuli delle cellule NK che inducono l’apoptosi (morte cellulare programmata). Le cellule NK sono anche un’importante fonte di un’altra citochina, l’interferone-gamma (IFN-γ), che aiuta a mobilitare le APC e a promuovere lo sviluppo di un’efficace immunità antivirale. Le cellule linfoidi innate (ILC) svolgono un ruolo più regolatore. A seconda del loro tipo (cioè, ILC-1, ILC-2, ILC-3), producono selettivamente citochine come IL-4, IFN-γ e IL-17 che aiutano a dirigere la risposta immunitaria appropriata a patogeni specifici e contribuiscono alla regolazione immunitaria in quel tessuto.
Le principali caratteristiche e funzioni delle cellule coinvolte nella risposta immunitaria innata sono riassunte nella Fig. 1.
Immunità adattativa
Lo sviluppo dell’immunità adattativa è aiutato dalle azioni del sistema immunitario innato, ed è fondamentale quando l’immunità innata è inefficace nell’eliminazione degli agenti infettivi. Le funzioni primarie della risposta immunitaria adattativa sono: il riconoscimento di specifici antigeni “non-self”, distinguendoli dagli antigeni “self”; la generazione di vie immunologiche effettrici specifiche del patogeno che eliminano specifici agenti patogeni o cellule infettate dal patogeno; e lo sviluppo di una memoria immunologica che può eliminare rapidamente un patogeno specifico in caso di successive infezioni. Le risposte immunitarie adattative sono la base per un’efficace immunizzazione contro le malattie infettive. Le cellule del sistema immunitario adattativo includono: cellule T antigene-specifiche, che sono attivate per proliferare attraverso l’azione delle APC, e cellule B che si differenziano in plasmacellule per produrre anticorpi.
Le cellule T e le APC
Le cellule T derivano dalle cellule staminali ematopoietiche nel midollo osseo e, dopo la migrazione, maturano nel timo. Queste cellule esprimono una serie di recettori unici che legano l’antigene sulla loro membrana, noti come recettori delle cellule T (TCR). Ogni cellula T esprime un solo tipo di TCR e ha la capacità di proliferare e differenziarsi rapidamente se riceve i segnali appropriati. Come già detto, le cellule T richiedono l’azione delle APC (di solito cellule dendritiche, ma anche macrofagi, cellule B, fibroblasti e cellule epiteliali) per riconoscere un antigene specifico.
La superficie delle APC esprime un gruppo di proteine note come complesso maggiore di istocompatibilità (MHC). Gli MHC sono classificati come classe I (chiamati anche antigeni leucocitari umani A, B e C) che si trovano su tutte le cellule nucleate, o classe II (chiamati anche HLA DP, DQ e DR) che si trovano solo su alcune cellule del sistema immunitario, tra cui macrofagi, cellule dendritiche e cellule B. Le molecole MHC di classe I presentano peptidi endogeni (intracellulari), mentre le molecole di classe II sulle APC presentano peptidi esogeni (extracellulari) alle cellule T. La proteina MHC mostra frammenti di antigeni (peptidi) quando una cellula è infettata da un patogeno intracellulare, come un virus, o ha fagocitato proteine o organismi estranei.
Le cellule T hanno una vasta gamma di TCR unici che possono legarsi a specifici peptidi stranieri. Durante lo sviluppo del sistema immunitario, le cellule T che reagiscono agli antigeni che si trovano normalmente nel nostro corpo sono in gran parte eliminate. Le cellule T vengono attivate quando incontrano una APC che ha digerito un antigene e che mostra i frammenti di antigene corretti (peptidi) legati alle sue molecole MHC. Le opportunità per le cellule T giuste di essere in contatto con una APC che porta il complesso peptidico MHC appropriato sono aumentate dalla circolazione delle cellule T in tutto il corpo (attraverso il sistema linfatico e il flusso sanguigno) e dal loro accumulo (insieme alle APC) nei linfonodi. Il complesso MHC-antigene attiva il TCR e la cellula T secerne citochine che controllano ulteriormente la risposta immunitaria. Questo processo di presentazione dell’antigene stimola le cellule T a differenziarsi principalmente in cellule T citotossiche (cellule CD8+) o cellule T-helper (Th) (cellule CD4+) (vedi Fig. 2). Le cellule T citotossiche CD8+ sono coinvolte principalmente nella distruzione di cellule infettate da agenti estranei, come i virus, e nell’uccisione di cellule tumorali che esprimono antigeni appropriati. Sono attivati dall’interazione del loro TCR con il peptide legato alle molecole MHC di classe I. L’espansione clonale delle cellule T citotossiche produce cellule effettrici che rilasciano sostanze che inducono l’apoptosi delle cellule bersaglio. Alla risoluzione dell’infezione, la maggior parte delle cellule effettrici muore e viene eliminata dai fagociti. Tuttavia, alcune di queste cellule sono conservate come cellule di memoria che possono rapidamente differenziarsi in cellule effettrici in occasione di incontri successivi con lo stesso antigene.
(figura adattata da immagini disponibili presso: http://en.wikipedia.org/wiki/Image:B_cell_activation.png e http://commons.wikimedia.org/wiki/Image:Antigen_presentation.svg)
Immunità adattativa: Attivazione e funzione delle cellule T e B. APC cellula presentante l’antigene, TCR recettore delle cellule T, MHC complesso maggiore di istocompatibilità
Le cellule Th CD4+ svolgono un ruolo importante nello stabilire e massimizzare la risposta immunitaria. Queste cellule non hanno attività citotossica o fagocitaria, e non possono uccidere direttamente le cellule infette o eliminare gli agenti patogeni. Tuttavia, “mediano” la risposta immunitaria dirigendo altre cellule a svolgere questi compiti e regolano il tipo di risposta immunitaria che si sviluppa. Le cellule Th sono attivate attraverso il riconoscimento da parte del TCR dell’antigene legato alle molecole MHC di classe II. Una volta attivate, le cellule Th rilasciano citochine che influenzano l’attività di molti tipi di cellule, comprese le APC che le attivano.
Diversi tipi di risposte cellulari Th possono essere indotte da una APC, con Th1, Th2 e Th17 che sono le più frequenti. La risposta Th1 è caratterizzata dalla produzione di IFN-γ che attiva l’attività battericida dei macrofagi e migliora l’immunità antivirale così come l’immunità ad altri patogeni intracellulari. Le citochine derivate da Th1 contribuiscono anche alla differenziazione delle cellule B per produrre anticorpi opsonizzanti che migliorano l’efficienza dei fagociti. Una risposta Th1 inappropriata è associata a certe malattie autoimmuni.
La risposta Th2 è caratterizzata dal rilascio di citochine (IL-4, 5 e 13) che sono coinvolte nello sviluppo di cellule B produttrici di anticorpi immunoglobuline E (IgE), così come lo sviluppo e il reclutamento di mastociti ed eosinofili che sono essenziali per risposte efficaci contro molti parassiti. Inoltre, aumentano la produzione di alcune forme di IgG che aiutano a combattere le infezioni batteriche. Come menzionato in precedenza, i mastociti e gli eosinofili sono strumentali all’inizio delle risposte infiammatorie acute, come quelle viste nell’allergia e nell’asma. Anche gli anticorpi IgE sono associati alle reazioni allergiche (vedi tabella 2). Pertanto, uno squilibrio nella produzione di citochine Th2 è associato allo sviluppo di condizioni atopiche (allergiche). Le cellule Th17 sono state descritte più recentemente. Sono caratterizzate dalla produzione di citochine della famiglia IL-17 e sono associate alle risposte infiammatorie in corso, in particolare nelle infezioni e nelle malattie croniche. Come le cellule T citotossiche, la maggior parte delle cellule Th muore alla risoluzione dell’infezione, mentre alcune rimangono come cellule di memoria Th.
Un sottogruppo di cellule T CD4+, noto come cellule T regolatrici (T reg), svolge anch’esso un ruolo nella risposta immunitaria. Le cellule T reg limitano e sopprimono le risposte immunitarie e, quindi, possono funzionare per controllare le risposte aberranti agli auto-antigeni e lo sviluppo della malattia autoimmune. Le cellule T reg possono anche aiutare nella risoluzione delle normali risposte immunitarie, quando gli agenti patogeni o gli antigeni vengono eliminati. Queste cellule giocano anche un ruolo critico nello sviluppo della “tolleranza immunitaria” a certi antigeni estranei, come quelli che si trovano nel cibo.
Cellule B
Le cellule B nascono da cellule staminali ematopoietiche nel midollo osseo e, dopo la maturazione, lasciano il midollo esprimendo sulla loro membrana un recettore unico che lega gli antigeni. A differenza delle cellule T, le cellule B possono riconoscere direttamente gli antigeni, senza bisogno di APC, attraverso anticorpi unici espressi sulla loro superficie cellulare. La funzione principale delle cellule B è la produzione di anticorpi contro gli antigeni estranei che richiede la loro ulteriore differenziazione. In determinate circostanze, le cellule B possono anche agire come APC.
Quando vengono attivate da antigeni stranieri per i quali hanno un appropriato recettore specifico per l’antigene, le cellule B vanno incontro a proliferazione e si differenziano in plasmacellule che secernono anticorpi o cellule B della memoria (vedi Fig. 2). Le cellule B della memoria sono sopravvissute “a lungo” all’infezione passata e continuano a esprimere recettori che legano l’antigene. Queste cellule possono essere chiamate a rispondere rapidamente producendo anticorpi ed eliminando un antigene al momento della riesposizione. Le cellule del plasma, d’altra parte, sono cellule dalla vita relativamente breve che spesso vanno incontro ad apoptosi quando l’agente incitante che ha indotto la risposta immunitaria viene eliminato. Tuttavia, queste cellule producono grandi quantità di anticorpi che entrano in circolazione e nei tessuti fornendo una protezione efficace contro gli agenti patogeni.
Data la loro funzione nella produzione di anticorpi, le cellule B giocano un ruolo importante nella risposta immunitaria umorale o anticorpo-mediata (in opposizione alla risposta immunitaria cellulo-mediata, che è governata principalmente dalle cellule T).