Le principali fasi coinvolte nella cascata metastatica di una cellula tumorale sono:
- Divisione e crescita della cellula all’interno del tumore primario
- Invasione del confine del tumore primario (membrana basale, o BM) e del tessuto circostante il tumore da parte della cellula
- Intravasazione del sistema circolatorio: la cellula entra nel flusso sanguigno o nei canali linfatici.
- La cellula deve sopravvivere al transito nel nuovo ambiente, finché alla fine si arresta nella microvascolatura del sito secondario.
- Stravaso in un sito lontano: La cellula invade quindi il BM del tessuto bersaglio.
- Proliferazione della cellula tumorale nel sito metastatico
- Formazione di una micrometastasi all’interno del sito secondario
- Colonizzazione progressiva, formando una metastasi pericolosa per la vita
Il potenziale di una cellula tumorale di metastatizzare dipende dal suo microambiente, o interazioni di “nicchia” con fattori locali che promuovono la crescita delle cellule tumorali, la sopravvivenza, l’angiogenesi, l’invasione e la metastasi.Questo è spiegato dall’ipotesi del seme e del terreno.
Degradazione della matrice extracellulare nel cancroModifica
L’adesione cellula-cellula e matrice cellula-ECM, la motilità e la proteolisi localizzata sono mediate principalmente dalle metalloproteasi di matrice (MMPs). La degradazione della matrice extracellulare inizia il processo di metastasi. La cellula sviluppa strutture chiamate invadopodia, che sono altamente concentrate in diverse proteasi e hanno un citoscheletro di actina altamente dinamico.
I meccanismi dell’azione delle metalloproteasi nella motilità cellulare coinvolgono:
- Scissione proteolitica dei fattori di crescita, in modo che siano prontamente disponibili per le cellule non in contatto fisico diretto
- La degradazione della ECM è facilitata dalle MMPs, in modo che le cellule possano muoversi attraverso i tessuti nello stroma vicino.
- La scissione regolata dei recettori per modulare la segnalazione migratoria
La maggior parte di questi processi richiede un delicato equilibrio tra le funzioni delle metalloproteasi di matrice (MMPs) o metalloproteasi-disintegrine (ADAMs) e gli inibitori naturali dei tessuti delle metalloproteasi (TIMPs). La proteolisi regolata è un meccanismo importante per mantenere l’omeostasi. C’è una maggiore espressione di sistemi di proteasi nelle cellule tumorali, per dotarle degli strumenti necessari per degradare la matrice extracellulare e rilasciare fattori di crescita o recettori transmembrana. La MMP-2 è upregolata nell’osso, e livelli aumentati di MMP-1 e MMP-19 sono osservati nel cervello. Questo a sua volta, upregola le vie di segnalazione necessarie per fornire una maggiore adesione cellulare, motilità cellulare, migrazione cellulare, invasione, proliferazione e sopravvivenza delle cellule tumorali.
Componenti della matrice extracellulareModifica
Le interazioni tra la matrice e le cellule tumorali svolgono un ruolo critico in ciascuno degli eventi della cascata metastatica. Le interazioni delle cellule del cancro al seno con integrine, fibronectina, laminine, collageni, ialuronano e proteoglicani possono contribuire al processo metastatico. Alcune di queste proteine sono discusse qui in relazione alla metastasi del cancro al seno.
Fibrinogen-IntegrinEdit
La fibronectina è una glicoproteina extracellulare che può legarsi alle integrine e ad altri componenti ECM come collagene, fibrina e proteoglicani eparan-solfato (HSPGs). Diverse integrine si legano alla fibronectina. Le interazioni fibronectina-integrina sono importanti nella migrazione delle cellule tumorali, nell’invasione, nella metastasi e nella proliferazione cellulare attraverso la segnalazione delle integrine. L’adesione delle cellule tumorali mediata dalle integrine alle proteine ECM può innescare la trasduzione del segnale e causare l’upregolazione dell’espressione genica, l’aumento della tirosina fosforilata della chinasi di adesione focale e l’attivazione e la traslocazione nucleare delle proteine attivate da mitogeni (MAP) chinasi.
HeparanaseEdit
Heparanase scinde le catene di eparina solfato delle HSPG, che hanno una rete estesa con diverse proteine sulla superficie cellulare e ECM. La struttura di base delle HSPG consiste in un nucleo proteico al quale sono covalentemente legate O diverse catene lineari di eparina solfato (HS); questo funge da assemblaggio di diverse proteine ECM, tra cui fibronectina, laminine, collageni interstiziali, fattori di crescita legati all’eparina, chemochine e lipoproteine. Le HSPG sono componenti prominenti dei vasi sanguigni. a HS stabilizza i fattori di crescita dei fibroblasti (FGF) e i fattori di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e ne impedisce l’inattivazione. Le catene HS funzionano come co-recettori a bassa affinità che promuovono la dimerizzazione dei FGF, aiutano nel sequestro dei fattori di crescita (GF) e causano l’attivazione dei recettori tirosin-chinasici di segnalazione anche sotto basse concentrazioni circolanti di fattori di crescita. L’eparanasi espressa dalle cellule tumorali partecipa all’angiogenesi e alla neovascolarizzazione degradando l’impalcatura di polisaccaridi del BM endoteliale, liberando così i fattori di crescita angiogenici dall’ECM.
TenascinEdit
La proteina ECM tenascin C (TNC) è up-regolata nel cancro al seno metastatico. TNC è una glicoproteina della matrice extracellulare che modula l’adesione. È altamente espressa nello stroma tumorale e stimola la proliferazione delle cellule tumorali. Si ipotizza che TNC stimoli l’invasione attraverso l’up-regolazione dell’espressione di MMP-1 attraverso l’attivazione della via MAPK. La MMP-1 (collagenasi interstiziale) scinde il collagene di tipo I, II, III, VII e X. Pertanto, la sovraespressione della tenascina C può alterare significativamente il collagene nell’ECM e influenzare la migrazione delle cellule tumorali nei tessuti cartilaginei.
EndoglinEdit
Endoglin è una glicoproteina omodimerica legata al disolfuro sulla superficie cellulare che si lega alle integrine e ad altri ligandi RGD ed è un co-recettore per TGF-beta. Le cellule del tumore al seno metastatico al cervello esprimono endoglin in grandi quantità. Le cellule che esprimono endoglin sviluppano un gran numero di invadopodia; endoglin è localizzata in queste strutture. L’espressione di endoglin nelle cellule tumorali contribuisce alla metastasi attraverso l’upregolazione di MMP-1 e MMP-19. La MMP-19 scinde i componenti della lamina basale come il collagene di tipo IV, la laminina 5, il nidogeno (entactin) e altre proteine ECM come la tenascina, l’aggrecan e la fibronectina. Pertanto, l’iperespressione di endoglin altera l’equilibrio proteolitico delle cellule per una maggiore degradazione della matrice e un aumento delle proprietà invasive del cancro al seno.
Meccanismi nelle metastasi osseeModifica
I componenti primari della matrice extracellulare e i recettori della superficie cellulare che aiutano le metastasi sono:
Segnalazione dell’integrina
L’integrina αvβ3 (una molecola di adesione della superficie cellulare) è importante per l’attacco del tumore, la comunicazione da cellula a cellula tra le cellule del tumore al seno e l’ambiente dell’osso, il riassorbimento osseo degli osteoclasti e l’angiogenesi. L’adesione mediata dall’integrina tra le cellule tumorali e gli osteoclasti nelle metastasi ossee induce la fosforilazione delle chinasi regolate dal segnale extracellulare (ERK1/2) negli osteoclasti, che a sua volta induce la differenziazione e la sopravvivenza degli osteoclasti.
Interazione cellule tumorali-piastrine
Le cellule tumorali mammarie metastatiche secernono acido lisofosfatidico (LPA) che si lega ai recettori delle cellule tumorali, inducendo la proliferazione cellulare e il rilascio di citochine (IL-6 e IL-8, potenti agenti di riassorbimento osseo) e stimolando il riassorbimento osseo. Dopo che le cellule del tumore al seno hanno lasciato il tumore primario, interagiscono con il microambiente osseo e secernono fattori osteolitici capaci di formare osteoclasti e riassorbire l’osso. Oltre alle cellule del tumore al seno, anche le cellule stromali residenti contribuiscono alla sopravvivenza del tumore. Fattori di crescita come il fattore di crescita epidermico (EGF), il fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) e il fattore di crescita trasformante beta (TGF-β) sono implicati nello sviluppo e nella progressione del cancro al seno metastatico.
Metalloproteinasi di matrice (MMPs)
MMP-2 è la principale metalloproteasi secreta dalle cellule del cancro al seno o indotta nello stroma osseo adiacente; gioca un ruolo importante nella degradazione della matrice extracellulare essenziale per la metastasi. Le cellule tumorali utilizzano la MMP-2 secreta dai fibroblasti del midollo osseo (BMF). La MMP-2 è conservata in una conformazione inattiva in associazione con la superficie cellulare (o matrice extracellulare) dei BMF. La MMP-2 inattiva presente sulla superficie dei BMF è spostata dalle cellule del cancro al seno. Le cellule tumorali possono quindi utilizzare la proteinasi per facilitare l’invasione dei tessuti, che richiede la degradazione del tessuto connettivo associato alle membrane basali vascolari e al tessuto connettivo interstiziale. La MMP-2 è diversa dalle altre MMP in quanto la sua attività è modulata da metalloproteasi chiamate inibitori tissutali delle metalloproteasi (TIMP) e MMP di membrana di tipo 1 (Korhmann et at. 2009)
Meccanismo nelle metastasi cerebraliModifica
Il cervello è un organo unico per le metastasi, poiché le cellule tumorali del seno devono passare la barriera emato-encefalica (BBB) per formare micrometastasi.
CD44Edit
CD44 (una glicoproteina transmembrana sulla superficie cellulare) è un recettore per l’acido ialuronico, coinvolto nell’adesione cellulare attraverso il legame a specifici componenti della matrice extracellulare. Un meccanismo proposto per la funzione di CD44 è quello di regolare l’adesione delle cellule tumorali circolanti nel cervello all’endotelio nel sito secondario con l’aiuto di un ligando della matrice ialuronata o tramite i suoi legami citoplasmatici alle proteine associate all’actina della famiglia merlin/ezrin/radixin/moesin.
Sialyl transferase (modifiche della glicosilazione dei gangliosidi)Edit
La sialilazione della superficie cellulare è stata implicata nelle interazioni cellula-cellula, e la sovraespressione di una sialyltransferasi cerebrale nelle cellule del cancro al seno è un meccanismo che evidenzia il ruolo della glicosilazione della superficie cellulare nelle interazioni metastatiche organo-specifiche. La metastasi del cancro al seno al cervello coinvolge mediatori di extravasazione attraverso capillari non fenestrati, integrati da specifici potenziatori dell’attraversamento della BBB e della colonizzazione del cervello.
Ipotesi del seme e del terrenoModifica
L’ipotesi del “seme e del terreno” afferma che organi specifici ospitano metastasi di un tipo di cancro stimolando la loro crescita meglio di altri tipi di cancro. Questa interazione è dinamica e reciproca, poiché le cellule tumorali modificano l’ambiente che incontrano. Embolo tumorale = seme e organo bersaglio = terreno.