Il trattamento dei pazienti con melanoma in stadio avanzato (stadio IV) ha continuato a migliorare nonostante le sfide. La chemioterapia è usata meno frequentemente a causa dei farmaci più efficaci che sono stati sviluppati, compresa l’immunoterapia e gli inibitori BRAF e MEK.
La dacarbazina come singolo agente (DTIC) produce solo un tasso di risposta del 10-15%. Due regimi di combinazione che una volta erano comunemente usati nel trattamento dei pazienti con melanoma in stadio avanzato sono cisplatino, vinblastina e DTIC (CVD), e il regime Dartmouth, che consiste di cisplatino, DTIC, carmustina e tamoxifene. Tuttavia, una meta-analisi ha trovato che la forza delle prove non supporta l’aggiunta del tamoxifene ai regimi di chemioterapia combinata. A causa dell’aumentata tossicità, oggi non viene utilizzato.
Dacarbazina
La dacarbazina è stato il primo farmaco approvato dalla US Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento del melanoma metastatico. Negli studi iniziali con la dacarbazina, il tasso di risposta globale era del 22%, senza impatto sulla sopravvivenza. In uno studio di fase III sulla dacarbazina rispetto alla temozolomide, il tasso di risposta era del 12% contro il 13%, rispettivamente. Sulla base di questo studio, e della maggiore facilità di somministrazione della temozolomide rispetto alla dacarbazina (orale rispetto all’endovena), la maggior parte degli oncologi preferisce la temozolomide come farmaco chemioterapico di prima linea per il melanoma.
Interleuchina 2
Il secondo farmaco approvato dalla FDA per il trattamento del melanoma metastatico è stato l’interleuchina-2 (IL-2), un ormone ricombinante del sistema immunitario originariamente descritto come un fattore di crescita derivato dalle cellule T e usato come terapia killer delle cellule attivate dalle linfochine.
Un’analisi collettiva di 270 pazienti trattati con un bolo di IL-2 ad alte dosi (600.000-720.000 unità/kg ogni 8 ore per 5 giorni) ha portato a un tasso di risposta obiettiva del 16% (risposta completa del 6%) con la migliore risposta nei pazienti con metastasi ai tessuti molli e ai polmoni. La sopravvivenza mediana complessiva è stata di 11,4 mesi.
Il trattamento è stato abbastanza tossico, con alcuni pazienti che hanno richiesto il supporto dell’unità di terapia intensiva. Le tossicità più comuni includevano ipotensione (45%), vomito (37%), diarrea (32%) e oliguria (39%). Di conseguenza, questa terapia è offerta solo in centri che hanno personale e strutture adeguatamente addestrati. Per qualificarsi per la terapia con IL-2, i pazienti devono avere risultati normali su test di funzionalità polmonare, imaging cerebrale e test da sforzo cardiaco, più un’adeguata funzionalità renale ed epatica.
Carboplatino e paclitaxel
Carboplatino e paclitaxel sono stati testati in due piccoli studi di fase II, e quando usati in combinazione con sorafenib, il tasso di risposta è stato dell’11-17%. Questo regime a volte viene usato dai clinici nella pratica clinica a causa della minore tossicità rispetto alla dacarbazina e anche come regime di seconda o terza linea.
Tuttavia, uno studio di fase III randomizzato e controllato con placebo di Hauschild et al ha trovato che l’aggiunta di sorafenib a carboplatino e paclitaxel non ha migliorato il risultato nei pazienti con melanoma non resecabile in stadio III o IV; questi ricercatori raccomandano di non usare questa combinazione in seconda linea nei pazienti con melanoma avanzato.
Trattamento del melanoma con mutazioni BRAF
Le mutazioni BRAF sono presenti nel 60% dei melanomi. Il rilevamento di questa mutazione è importante prima di iniziare il trattamento in qualsiasi paziente con melanoma. In uno studio multicentrico di fase I, a dosi crescenti, 32 pazienti con melanoma metastatico che avevano una mutazione BRAF sono stati trattati con vemurafenib (PLX4032). Due pazienti hanno avuto una risposta completa e 24 una risposta parziale.
Il trattamento di prima linea dei pazienti con melanoma BRAF V600 wild-type o con mutazione positiva, non resecabile o metastatico è con nivolumab come monoterapia o in combinazione con ipilimumab.
Vemurafenib (Zelboraf) è stato approvato dalla FDA nell’agosto 2011. È un inibitore di alcune forme mutate di serina-treonina chinasi BRAF, compreso BRAF -V600E. Questo agente è indicato per il trattamento del melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF-V600 come rilevato dal test cobas 4800 BRAF V600 Mutation (Roche Molecular Systems). Vemurafenib non è stato studiato con il melanoma BRAF wild-type.
Nel maggio 2013 la FDA ha approvato dabrafenib (Taflinar), un inibitore BRAF della stessa classe del vemurafenib, per i pazienti con melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600E confermata dal test di mutazione BRAF THxID. In uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato e controllato di fase III, il trattamento con dabrafenib ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con melanoma metastatico BRAF-mutato, rispetto alla dacarbazina (5,1 vs 2,7 mo).
I risultati dello studio di fase III per l’inibitore BRAF vemurafenib hanno incluso una riduzione relativa del 63% del rischio di morte e una riduzione relativa del 74% del rischio di progressione del tumore nei pazienti con melanoma metastatico precedentemente non trattato con la mutazione BRAF V600E rispetto alla dacarbazina.
Inoltre, il tasso di sopravvivenza globale a 6 mesi nel gruppo vemurafenib era dell’84%, contro il 64% del gruppo dacarbazina. Nonostante il breve periodo di follow-up, questi risultati hanno implicazioni cliniche significative, poiché, del già citato 40-60% dei melanomi cutanei con mutazioni BRAF, circa il 90% coinvolge la mutazione BRAF V600E. Inoltre, è stata notata una risposta al vemurafenib in quattro dei 10 pazienti con la mutazione BRAF V600K, suggerendo la sensibilità di questa variante di mutazione al vemurafenib.
Vemurafenib è stato generalmente ben tollerato, con eventi cutanei (carcinoma a cellule squamose, cheratoacantoma o entrambi; tutti sono stati trattati con semplice escissione), artralgia, affaticamento e fotosensibilità gli eventi avversi più comuni; tali eventi hanno portato alla modifica o all’interruzione della dose nel 38% dei pazienti. Gli eventi avversi osservati con la dacarbazina erano principalmente affaticamento, nausea, vomito e neutropenia e hanno portato alla modifica o all’interruzione della dose nel 16% dei pazienti.
Dabrafenib ha dimostrato di migliorare significativamente la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla dacarbazina (5,1 vs 2,7 mo) nei pazienti con melanoma metastatico BRAF-mutato in uno studio randomizzato controllato multicentrico, in aperto, di fase III.
Trametinib (Mekinist) è un inibitore della chinasi regolata dal segnale extracellulare attivata da mitogeni (MEK) che è stato approvato dalla FDA nel maggio 2013 per il melanoma non resecabile o metastatico con mutazioni BRAF V600E o V600K confermate dal test di mutazione BRAF THxID. L’approvazione si è basata su uno studio di fase III in aperto in cui la sopravvivenza mediana libera da progressione era di 4,8 mesi con trametinib rispetto a 1,5 mesi nei pazienti che ricevevano dacarbazina o paclitaxel. A 6 mesi, il tasso di sopravvivenza globale era dell’81% nel gruppo trametinib e del 67% nel gruppo chemioterapia nonostante il crossover (hazard ratio per la morte, 0,54; intervallo di confidenza al 95%, da 0,32 a 0,92).
Nel gennaio 2014, la FDA ha approvato trametinib per l’uso in combinazione con dabrafenib per il trattamento di pazienti con melanoma non resecabile o metastatico con mutazioni BRAF V600E o V600K. L’approvazione si è basata sulla dimostrazione del tasso di risposta e della durata mediana della risposta in uno studio di fase I/II. La sopravvivenza mediana libera da progressione nel gruppo di combinazione a dose piena 150 mg/2 mg è stata di 9,4 mesi rispetto a 5,8 mesi nel gruppo di monoterapia con dabrafenib (hazard ratio per progressione o morte, 0,39; 95% CI, da 0,25 a 0,62). Il tasso di risposta completa o parziale con la terapia di combinazione è stato del 76% rispetto al 54% con la monoterapia. Il miglioramento dei sintomi legati alla malattia o della sopravvivenza globale non è stato dimostrato per questa combinazione.
Nel novembre 2015, la FDA ha approvato cobimetinib, un inibitore MEK1 e MEK2, per il melanoma non resecabile o metastatico in pazienti con una mutazione BRAF V600E o V600K, in combinazione con vemurafenib. L’approvazione si è basata sui risultati in 495 pazienti con melanoma avanzato dello studio di fase 3 coBRIM, in cui la sopravvivenza mediana libera da progressione era più lunga con cobimetinib più vemurafenib rispetto alla monoterapia con vemurafenib (12,3 vs 7,2 mesi; hazard ratio, 0,58; 95% intervallo di confidenza, 0,46 – 0,72). Inoltre, il tasso di risposta obiettiva è stato più alto con la combinazione che con vemurafenib da solo (70% vs 50%; P < 0,0001).
La combinazione di binimetinib (Mektovi), un inibitore MEK, più encorafenib (Braftovi), un inibitore BRAF, è stata approvata dalla FDA nel giugno 2018 per i pazienti con melanoma non resecabile o metastatico con una mutazione BRAF V600E o V600K. L’approvazione si è basata sui risultati dello studio di fase 3 COLUMBUS, che ha dimostrato che la combinazione ha raddoppiato la sopravvivenza mediana libera da progressione rispetto al solo vemurafenib (14,9 mesi contro 7,3 mesi, rispettivamente (P< 0,0001).
Trattamento del melanoma BRAF V600 wild-type
La prima scelta di trattamento di prima linea per i pazienti con melanoma BRAF V600 wild-type, non resecabile o metastatico è nivolumab più ipilimumab.
Nivolumab (Opdivo), un altro inibitore PD-1, ha ottenuto l’approvazione accelerata nel dicembre 2014 per il melanoma non resecabile o metastatico e la progressione della malattia dopo il trattamento con ipilimumab e, se positivo alla mutazione BRAF V600, un inibitore BRAF. L’approvazione era basata sui risultati ad interim di uno studio clinico randomizzato in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico che era progredito dopo ipilimumab. L’analisi ad interim ha confermato risposte obiettive in 38 dei primi 120 pazienti trattati con nivolumab (31,7%; intervallo di confidenza al 95% 23,5-40,8) rispetto a cinque dei 47 pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia scelta dallo sperimentatore (10,6%; IC, 3,5-23,1).
La monoterapia con nivolumab è stata approvata nel novembre 2015 sulla base dei dati dello studio randomizzato di fase 3 CheckMate-066, che ha confrontato la monoterapia con nivolumab con dacarbazina nel trattamento di prima linea di 418 pazienti con melanoma avanzato BRAF wild-type. In un’analisi ad interim, nivolumab ha dimostrato una sopravvivenza globale superiore, che era il risultato primario. Il tasso di sopravvivenza globale a 1 anno è stato del 72,9% (95% CI, 65,5 a 78,9) nel gruppo nivolumab contro il 42,1% (95% CI, 33,0 a 50,9) nel gruppo dacarbazina.
Un beneficio significativo rispetto alla sopravvivenza globale è stato osservato nel gruppo nivolumab, rispetto al gruppo dacarbazina (hazard ratio per la morte, 0,42; 99,79% CI, da 0,25 a 0,73; P< 0,001). La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata anche migliorata nei pazienti trattati con nivolumab rispetto alla dacarbazina (5,1 vs 2,2 mesi; HR, 0,43; P < 0,001).
La FDA ha approvato il regime di combinazione di nivolumab più ipilimumab il 30 settembre 2015 in pazienti precedentemente non trattati con melanoma non resecabile o metastatico BRAF V600 wild-type. L’approvazione si è basata sui risultati dello studio di fase 2 CheckMate-069 Dei 142 pazienti arruolati, 109 avevano sia il melanoma BRAF wild-type che la mutazione BRAF-positiva. L’endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva (ORR) nei pazienti. Nei pazienti con melanoma BRAF wild-type trattati con il regime di combinazione, il tasso di risposta globale è stato del 61% (95% CI: 48-71) rispetto all’11% (95% CI: 3-25) nei pazienti cui è stata somministrata la monoterapia con ipilimumab (P < 0,001).
Un’analisi aggiuntiva ha mostrato che risposte complete sono state osservate nel 22% dei pazienti. Risposte parziali sono state osservate nel 43% del gruppo della combinazione e nell’11% del gruppo della monoterapia con ipilimumab. Il gruppo di combinazione ha avuto una riduzione del 60% del rischio di progressione rispetto al solo ipilimumab (HR=0,40; 95% CI: 0,22-0,71; P < 0,002). La PFS mediana era di 8,9 mesi con la combinazione (95% CI: 7,0, NA) e 4,7 mesi con ipilimumab da solo (95% CI: 2,8-5,3).
Negli studi di farmacovigilanza, la miocardite si è verificata nello 0,27% dei pazienti trattati con la combinazione di ipilimumab e nivolumab. Johnson et al hanno riportato una miocardite fatale in due pazienti con melanoma che stavano ricevendo un trattamento con ipilimumab e nivolumab. Entrambi i pazienti hanno sviluppato una miosite con rabdomiolisi, instabilità elettrica cardiaca progressiva e refrattaria precoce, e miocardite con una forte presenza di infiltrati di cellule T e macrofagi.
Nel gennaio 2016, l’indicazione per nivolumab è stata ampliata per includere il melanoma positivo alla mutazione, rendendo nivolumab efficace attraverso lo stato BRAF.
Pembrolizumab
La proteina della morte cellulare programmata-1 (PD-1) e il relativo bersaglio PD-ligando 1 (PD-L1) sono espressi sulla superficie delle cellule T attivate in condizioni normali. L’interazione PD-L1/PD-1 inibisce l’attivazione immunitaria e riduce l’attività citotossica delle cellule T quando sono legate. Questo ciclo di feedback negativo è essenziale per mantenere le risposte immunitarie normali e limita l’attività delle cellule T per proteggere le cellule normali durante l’infiammazione cronica. Le cellule tumorali possono aggirare la citotossicità mediata dalle cellule T esprimendo PD-L1 sul tumore stesso o sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore, con conseguente inibizione dell’uccisione immunomediata delle cellule tumorali.
Nel settembre 2014, la FDA ha concesso l’approvazione accelerata per pembrolizumab (Keytruda). Pembrolizumab è il primo anticorpo monoclonale per l’inibizione di PD-1. Era inizialmente indicato per il melanoma non resecabile o metastatico e la progressione della malattia dopo ipilimumab e, se la mutazione BRAF V600 è positiva, un inibitore BRAF. L’approvazione era basata su dati che includevano uno studio in cui circa il 24% dei pazienti ha sperimentato una riduzione del tumore.
Nel dicembre 2015, la FDA ha approvato pembrolizumab come trattamento di prima linea per il melanoma non resecabile o metastatico. L’approvazione si è basata sullo studio di fase 3 KEYNOTE-006. I pazienti con melanoma avanzato sono stati randomizzati a ricevere o pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane o ogni 3 settimane, o 4 dosi di ipilimumab (3 mg/kg ogni 3 settimane). La sopravvivenza libera da progressione per i gruppi di pembrolizumab è stata rispettivamente del 47,3% e 46,4% e del 26,5% per ipilimumab. Si noti che lo studio ha utilizzato una dose più alta di pembrolizumab rispetto alla dose approvata dalla FDA, che è di 2 mg/kg ogni 3 settimane.
Ipilimumab
Ipilimumab è un inibitore della proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA-4). Si tratta di un anticorpo umanizzato diretto a un recettore down-regulatory sulle cellule T attivate. Il meccanismo d’azione proposto è l’inibizione dell’inattivazione delle cellule T, permettendo l’espansione delle cellule T citotossiche sviluppate naturalmente per il melanoma.
Ipilimumab ha dimostrato una notevole promessa nei pazienti con melanoma metastatico. Gli studi clinici per la monoterapia e in combinazione con altre immunoterapie e vaccini sono stati conclusi o sono attualmente in corso. Ipilimumab è stato approvato dalla FDA nel marzo 2011 per il melanoma non resecabile o metastatico. Nel luglio 2017, ipilimumab è stato approvato negli adolescenti dai 12 anni in su per il trattamento del melanoma non resecabile o metastatico.
Hodi et al hanno riportato un miglioramento della sopravvivenza con ipilimumab in pazienti con melanoma metastatico. In uno studio di fase III, 676 pazienti con melanoma non resecabile in stadio III o IV la cui malattia era progredita durante la terapia per la malattia metastatica sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 3:1:1 a ipilimumab più un vaccino peptidico della glicoproteina 100 (gp100), ipilimumab o gp100 da solo. Ipilimumab è stato somministrato alla dose di 3 mg/kg ed è stato somministrato con o senza gp100 ogni 3 settimane per un massimo di 4 trattamenti; successivamente, i pazienti avrebbero ricevuto una terapia di reintegrazione.
La sopravvivenza globale mediana era di 10 mesi nei pazienti che ricevevano ipilimumab più gp100, rispetto a 6,4 mesi in quelli che ricevevano gp100 da solo. Non c’è stata alcuna differenza di sopravvivenza nell’altro braccio ipilimumab rispetto al braccio ipilimumab più gp100. A causa di questi risultati, ipilimumab è stato approvato come trattamento per il melanoma metastatico.
In uno studio di fase 3 di ipilimumab e dacarbazina rispetto a dacarbazina e placebo, la sopravvivenza nei pazienti con melanoma metastatico è stata migliorata di 2 mesi (11 mo vs 9 mo) nel braccio ipilimumab; tuttavia, questi pazienti avevano più tossicità di grado 3 e 4.
Nello studio MDX010-20, i ricercatori hanno valutato gli eventi avversi immuno-correlati (AE) in 676 pazienti precedentemente trattati per il melanoma metastatico che sono stati assegnati in modo casuale a ricevere 1 dei seguenti 3 regimi di trattamento (in un rapporto 3:1:1): (1) ipilimumab più gp100; (2) ipilimumab più placebo; o (3) gp100 più placebo. La maggior parte degli AE immuno-correlati si è sviluppata entro 12 settimane dalla somministrazione iniziale, risolvendosi tipicamente in 6-8 settimane. Meno del 10% dei pazienti che hanno ricevuto un qualsiasi trattamento con ipilimumab hanno sperimentato un AE immuno-correlato più di 70 giorni dopo l’ultima dose del farmaco, e tutti questi AE erano di grado 1 o 2 di gravità. La maggior parte degli AE immuno-correlati, anche di grado 3/4, sono stati facilmente gestiti con il monitoraggio e la terapia corticosteroidea precoce; solo 5 pazienti hanno avuto bisogno di infliximab per gli AE gastrointestinali, e tutti e 5 sono successivamente migliorati.
La FDA ha approvato il regime di combinazione di nivolumab più ipilimumab il 30 settembre 2015 in pazienti precedentemente non trattati con melanoma non resecabile o metastatico BRAF V600 wild-type. Inoltre, è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti con melanoma cutaneo con coinvolgimento patologico dei linfonodi regionali > 1 mm che sono stati sottoposti a resezione completa, compresa la linfoadenectomia totale.
L’uso degli inibitori del checkpoint immunitario per il trattamento del melanoma avanzato si è evoluto oltre le monoterapie verso strategie di combinazione. Questo approccio di combinazione comporta tassi di risposta intorno al 60% e una sopravvivenza libera da progressione superiore rispetto alla monoterapia con ipilimumab (mediana 11,5 contro 2,9 mesi).
Ipilimumab è approvato anche nel setting adiuvante. Vedi Terapia adiuvante, sopra.
Nivolumab e ipilimumab combinati
Nivolumab e ipilimumab hanno attività complementare nel melanoma metastatico. Nello studio CheckMate 067, uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, di fase 3 su 945 pazienti con melanoma metastatico precedentemente non trattati, nivolumab combinato con ipilimumab e nivolumab da solo hanno portato a una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunga rispetto al solo ipilimumab; nei pazienti con tumori PD-L1-negativi, la terapia combinata è stata più efficace di entrambi gli agenti da soli.
Al follow-up di 5 anni dei pazienti del CheckMate 067, la sopravvivenza globale è stata del 52% nel gruppo nivolumab-plus-ipilimumab, rispetto al 44% nel gruppo nivolumab e al 26% nel gruppo ipilimumab. La sopravvivenza globale mediana era più di 60,0 mesi (mediana non raggiunta) nel gruppo nivolumab-plus-ipilimumab, 36,9 mesi nel gruppo nivolumab e 19,9 mesi nel gruppo ipilimumab. Gli hazard ratio per la morte erano 0,52 con nivolumab più ipilimumab vs. ipilimumab, e 0,63 con nivolumab vs. ipilimumab.97 Le attuali linee guida del National Comprehensive Cancer Network includono nivolumab più ipilimumab come una delle opzioni terapeutiche di prima linea preferite per il melanoma non resecabile o maligno.
Radiazione esterna
Il cervello è un sito comune di metastasi nel melanoma maligno. Le metastasi al cervello sono associate a una prognosi sfavorevole. La gestione delle metastasi al cervello può essere difficile a causa della rapida progressione della malattia e della resistenza alle terapie convenzionali. La radiochirurgia stereotassica è sempre più utilizzata nei pazienti con un numero limitato di metastasi; è meno invasiva della craniotomia. La sola radiazione a fascio esterno sembra efficace nel palliare i sintomi. La chemioterapia da sola è relativamente inefficace, anche se si sta studiando la combinazione della chemioterapia con la radiazione a fascio esterno.
Terapia con inibitore di KIT
In uno studio multicentrico di fase II, la terapia mirata con imatinib è stata un’opzione di trattamento efficace nei pazienti con melanoma avanzato che porta mutazioni o amplificazione del proto-oncogene KIT. Di 50 pazienti con melanomi derivanti da siti acrali, mucose, o cronicamente danneggiati dal sole con alterazioni KIT, 24 pazienti valutabili con KIT -mutante (n = 8), KIT – melanoma amplificato (n = 11), o entrambi (n = 5) sono stati trattati con imatinib. Sette di questi 24 pazienti hanno ottenuto una risposta parziale alla terapia, con le risposte di cinque pazienti confermate da successivi studi di imaging, per un tasso di risposta complessivo confermato del 21%.
Questi risultati rafforzano risultati simili in due studi precedenti.
Vaccini
Uno studio di fase III ha trovato che la vaccinazione peptidica non ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da recidiva o la sopravvivenza complessiva nei pazienti con melanoma resecato ad alto rischio. Tuttavia, in due piccoli studi di fase I, i vaccini personalizzati per il trattamento del melanoma hanno generato una robusta risposta immunitaria e possono aver aiutato a prevenire le recidive. Negli studi, i ricercatori hanno identificato le mutazioni genetiche specifiche del tumore di ogni paziente e i neoantigeni associati a tali mutazioni. Hanno poi prodotto un vaccino a base di DNA o RNA peptidico che prende di mira un certo numero di questi neoantigeni.