Livelli elevati di acido metilmalonico (MMA) risultano da difetti ereditari di enzimi coinvolti nel metabolismo MMA o da carenze ereditarie o acquisite di vitamina B12 (cobalamina) o dei suoi metaboliti a valle. Le carenze nutrizionali acquisite sono molto più comuni dei difetti ereditati e possono essere dovute a malassorbimento intestinale, digestione alterata o dieta povera. I pazienti anziani con carenza di cobalamina possono presentare neuropatia periferica, atassia, perdita dei sensi di posizione e vibrazione, deficit di memoria, depressione e demenza in assenza di anemia. Anche altre condizioni come l’insufficienza renale, l’ipovolemia e la sovracrescita batterica dell’intestino tenue contribuiscono alle possibili cause dell’acidemia metilmalonica lieve e dell’aciduria.
MMA è anche un marcatore diagnostico specifico per il gruppo di disturbi chiamati collettivamente acidemia metilmalonica, che comprendono almeno 7 diversi gruppi di complementazione. Due di essi (mut0 e mut-) riflettono carenze della porzione apoenzimatica dell’enzima metilmalonil-CoA mutasi. Altri due disturbi (CblA e CblB) sono associati ad anomalie della via di sintesi dell’adenosilcobalamina. Le carenze di CblC, CblD e CblF portano a una sintesi alterata sia dell’adenosilcobalamina che della metilcobalamina.
Dai primi rapporti di questo disordine nel 1967, migliaia di casi sono stati diagnosticati in tutto il mondo. Lo screening neonatale identifica circa 1 su 30.000 nati vivi con un’acidemia metilmalonica. Le manifestazioni cliniche più frequenti sono la chetoacidosi metabolica neonatale o infantile, la mancata crescita e il ritardo nello sviluppo. L’assunzione eccessiva di proteine può causare episodi di scompenso metabolico pericolosi per la vita e rimane un rischio per tutta la vita, a meno che il trattamento non sia strettamente monitorato, compresi i livelli di MMA nel siero e nelle urine.