Notte e giorno… unisciti a noi per la seconda parte della nostra esplorazione sul perché prescriviamo i farmaci al mattino vs. la notte, con le statine!
Time Stamps
- 03:28 Come funzionano di nuovo le statine e la sintesi del colesterolo, comunque?
- 04:00 Il potere nei numeri – cosa dicono le meta-analisi sul timing delle statine?
- 04:40 Il lungo e il breve – come l’emivita può dettare quando prendere la tua statina.
- 07:35 Grandezza dell’effetto – il timing dei farmaci ha davvero un impatto sui risultati dei pazienti?
- 10:30 Questioni pratiche – cosa dovremmo dire ai pazienti?
- 11:05 Revisione dei punti di insegnamento
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- Tornando alla pressione sanguigna, ricordate che i pazienti la cui pressione sanguigna NON scende durante la notte possono essere a più alto rischio di mortalità cardiovascolare.
- Ma come facciamo a identificare chi sono questi pazienti? La maggior parte delle assicurazioni non copre il monitoraggio della pressione sanguigna a domicilio per questo scopo. Estrapoliamo quali pazienti hanno maggiori probabilità di essere non-dippers, come quelli con malattia coronarica o diabete, o quelli con elevate pressioni sanguigne mattutine.
- Per questi pazienti a più alto rischio, considerare di cambiare i loro beta-bloccanti e ACE o ARB al dosaggio notturno. Non cambiare i loro diuretici per la notte però; questo è semplicemente crudele!
- Per quanto riguarda le statine: funzionano bloccando la HMG coA reduttasi, parte della via di sintesi del colesterolo che è più attiva di notte.
- Ma anche se la produzione ha un picco di notte, i livelli di lipidi non variano molto durante il giorno.
- Una revisione Cochrane del 2016 ha dimostrato che i livelli di LDL non migliorano di più nei pazienti che prendono le statine di notte rispetto al giorno.
- Tuttavia, una meta-analisi del 2017 nel Journal of Clinical Lipidology contraddice questo, dimostrando che con le statine a breve durata d’azione in particolare, l’assunzione di notte porta ad un maggiore calo delle LDL.
- Le statine a breve durata d’azione includono pravastatina, simvastatina, lovastatina e fluvastatina con emivita di 2-5 ore. Le statine a lunga durata d’azione includono rosuvastatina e atorvastatina con emivita di 14-19 ore.
- L’effetto nella meta-analisi del 2017 era insignificante; il dosaggio diurno delle statine a breve durata d’azione ha migliorato le LDL di soli 10 punti in più.
- Le LDL sono state direttamente correlate al rischio cardiovascolare, e le ultime linee guida AHA/ACC tengono conto dei livelli di LDL, ma questo non è un miglioramento molto impressionante.
- Inoltre, la connessione diretta tra i tempi delle statine, la riduzione delle LDL e la mortalità cardiovascolare è ancora teorica; nessuno studio ha collegato direttamente i tempi delle statine ai risultati reali dei pazienti cardiovascolari.
- Un’altra considerazione importante: l’assunzione di farmaci di notte può essere associata a una minore aderenza. Parlate con i vostri pazienti di ciò che è realistico per loro!
- Infine, la maggior parte dei pazienti sono ora su statine a lunga durata d’azione, dove il tempo non sembra avere importanza.
Transcript
J: La volta scorsa abbiamo parlato del perché potrebbe essere meglio prendere i farmaci per la pressione sanguigna di notte. Ma una cosa che alcuni ascoltatori hanno notato è che non abbiamo davvero affrontato quali farmaci cambiare.
S: Certo. Ma in realtà speravo che voi ragazzi non l’avreste notato perché non ero davvero sicuro, ma buon per voi comunque.
J: Così stavamo chiacchierando con il nostro recensore Dr Matthew Sparks S: E aveva alcuni interessanti aneddoti personali da condividere.
J: Per cominciare, ci ha riportato alla realtà.
S: Sì, mentre gli studi di ricerca a cui abbiamo fatto riferimento usavano monitor della pressione sanguigna ambulatoriali per diagnosticare i cali o i non cali di pressione sanguigna durante la notte, nessuno lo fa nel mondo reale.
J: Sì, parte di questo ha a che fare con l’assicurazione. Si è scoperto che la maggior parte delle assicurazioni non copre il monitoraggio ambulatoriale della pressione a meno che non si stia cercando di diagnosticare l’ipertensione da camice bianco.
S: Oof che è una bella scommessa da parte loro. Non sono sicuro che il mio ego potrebbe gestire la prescrizione di un test solo per vedere se i miei pazienti hanno segretamente paura di me…
J: Beh Steve, probabilmente lo sono. Ma, non è davvero tutto su di te… Ma in tutta serietà, abbiamo chiesto al dottor Sparks cosa fa nella vita reale, perché non può semplicemente fingere che tutti i pazienti abbiano il camice bianco HTN per ottenere loro bracciali per la pressione ambulatoriale:
S: Sarebbe una frode assicurativa.
J: Esattamente… credo. Quindi, poiché è troppo difficile ottenere il test della pressione sanguigna, pensa a quali pazienti hanno maggiori probabilità di essere non dipper o addirittura reverse dipper di notte, il che, come abbiamo detto, è correlato a una maggiore mortalità cardiovascolare. S E per rivedere il nostro ultimo episodio. Sono in genere pazienti con CAD o diabete, o anche persone con pressione elevata solo al mattino.
J: E per questi pazienti in particolare, prenderà in considerazione la possibilità di passare i loro beta-bloccanti, ACE-inibitori o ARB al dosaggio notturno. S Ma mantiene i diuretici come farmaci diurni, perché far fare pipì tutta la notte non è molto bello.
J: Quindi grazie, ascoltatori del podcast, per il feedback, – speriamo che questo risponda ad alcune delle vostre domande! S Quindi passiamo all’episodio di oggi.
J: Statine. (rumore di angelo)
S: Oooohh. Così eccitante.
J: Oggi esploreremo: perché dovremmo prendere le statine di notte, o dovremmo?
S: E per farlo rivedremo la #1, la fisiologia della sintesi del colesterolo
J: Passeremo un po’ di tempo a parlare della #2, quali dati supportano la somministrazione di statine di notte.
S:
3: Discuteremo se tutto questo ha davvero importanza.
J: Infine condivideremo alcuni pensieri aggiuntivi sul dosaggio notturno dei farmaci in generale.
S: Quindi mettetevi comodi mentre cerchiamo di mettere a letto questo dibattito sulle statine.
J: E immergetevi un po’ più a fondo nel sogno.
S: Per gentile concessione di Mr Sandman
🎵INTRO MUSICA 🎵
J: Ciao sono Janine Knudsen
S: E io sono Steve Liu
J: Benvenuti a Mind the Gap
S: Un podcast di CoreIM
J: Vorremmo ringraziare il Dr. Michael Tanner, internista al Bellevue Hospital, professore associato alla NYU e straordinario muralista, per la peer-review di questo episodio.
S: Iscrivetevi per le nostre note di trasmissione su CoreIMPodcast.com
J: E seguiteci su insta e twitter.
S: Il nocciolo della nostra discussione di oggi è un po’ più semplice di tutta quella cosa del dipping e del non-dipping di cui abbiamo parlato con l’ipertensione.
J: Si pensa che il nostro corpo aumenti la produzione di colesterolo di notte tra mezzanotte e le 6 del mattino
Wright DFB, Pavan Kumar VV, Al-Sallami HS, Duffull SB. “L’influenza del tempo di dosaggio, della compliance variabile e della produzione circadiana di lipoproteine a bassa densità sull’effetto della simvastatina: simulazioni di un modello farmacocinetico-farmacodinamico”. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2011; 109 (6):494-498.
Jones PJ, Schoeller DA. “Prove di periodicità diurna nella sintesi umana del colesterolo”. J Lipid Res 1990;31 667-673.
S: E questo perché è il momento in cui la HMG CoA reduttasi – la fase che limita il tasso di sintesi del colesterolo – è più attiva.
J: Quindi, tanto per ricordare, le statine bloccano l’enzima HMG CoA reduttasi
S: Il che significa che se prendiamo una statina di notte, la sua massima concentrazione/effetto del farmaco avverrà nello stesso momento della massima sintesi del colesterolo.
J: E voilà – livelli di colesterolo più bassi.
S: O almeno così pensiamo.
J: Ma alcuni di voi ascoltatori intelligenti si staranno chiedendo: sembra bello, ma ha davvero importanza? Il tuo corpo produce ancora un po’ di colesterolo durante il giorno, giusto?
S: La risposta breve è sì, pensiamo che potrebbe essere importante.
J: E la risposta lunga?
S: Beh, è complicato…
J: Allora spieghiamo prima la risposta breve.
S: Per farlo daremo un’occhiata ad alcune meta-analisi.
J: Così nel 2016, i ragazzi e le ragazze della Cochrane hanno cercato di rispondere se prendere le statine di notte fosse meglio. Hanno fatto una meta-analisi di 7 studi su un totale di 767 persone.
Izquierdo-Palomares et al. Chronotherapy versus conventional statins therapy for the treatment of hyperlipidaemia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 11. Art. No.: CD009462
S: Hanno concluso che non c’erano differenze nei livelli di colesterolo totale, LDL, HDL o trigliceridi quando le statine venivano assunte di notte invece che di giorno.
J: E sono stati piuttosto schietti al riguardo, dicendo citazione “L’assunzione di statine di sera non ha un effetto sul miglioramento dei livelli lipidici rispetto alla somministrazione mattutina.”
S: E concludono che non ci sono dati schiaccianti in entrambe le direzioni e i dati che esistono, beh, fanno un po’ schifo.
J: E allora qual è la risposta lunga? Mi sembra abbastanza convincente… Abbiamo appena parlato di una meta-analisi
S: Beh, la ragione principale per non mettere la cosa a tacere è che non tutte le statine sono create uguali. E non tutte le meta-analisi sono uguali. Ne abbiamo trovata un’altra che in realtà non è d’accordo con il rapporto Cochrane.
J: Date un’occhiata (riunitevi) a questa meta-analisi del 2017 dal Journal of Clinical Lipidology.
Awad et al; Lipid and Blood Pressure Meta-analysis Collaboration (LBPMC) Group. Effetti della somministrazione mattutina vs serale di statine sul profilo lipidico: Una revisione sistematica e meta-analisi. J Clin Lipidol. 2017 Jul – Aug;11(4):972-985.e9.
S: E qui hanno sostenuto che i dati favoriscono l’assunzione di statine di notte. Hanno notato che ci può essere una diminuzione del colesterolo totale e che questo è stato guidato da una diminuzione statisticamente significativa delle LDL.
J: Quindi aspetta, perché hanno ottenuto risultati diversi dal rapporto Cochrane?
S: Perché sono un branco di bugiardi…
J: Ummmm
S: Scherzo, scherzo – Beh, per prima cosa hanno effettivamente differenziato tra le statine a breve emivita e quelle a lunga emivita.
J: Ah, capisco. Quindi le statine con emivita più breve dovrebbero avere un picco maggiore subito dopo l’assunzione, giusto? Quindi, prendendole di notte, dovresti davvero sincronizzare quel picco con il picco del tuo corpo nella sintesi del colesterolo.
S: Esattamente. Quindi la loro analisi ha mostrato che le statine a breve emivita abbassano di più il colesterolo quando vengono prese di notte. Hanno ancora visto questo fenomeno con le statine a lunga emivita, ma non era così forte.
J: Quindi non riesco a ricordare quali statine hanno un’emivita breve o lunga. Ripassiamo di nuovo.
S: Giusto – quindi le statine ad azione breve includono la pravastatina, la simvastatina, la lovastatina e la fluvastatina
J: Hanno emivite (emivita?) che vanno dalle 2 alle 5 ore
S: Confrontalo con le statine a lunga durata d’azione come la rosuvastatina e l’atorvastatina,
J: Le loro emivite sono di 14-19 ore
S: Quindi ricordiamoci perché le emivite sono importanti.
J: Il vecchio mantra (il vecchio Steve) dice che tre emivite sono quelle necessarie per eliminare un farmaco. Quindi un farmaco come la pravastatina, con un’emivita di 2 ore, viene eliminato in circa 6 ore.
S: Significa che se prendi le statine a breve durata d’azione al mattino, il loro effetto si esaurisce entro la notte, quando avviene il picco della sintesi dei lipidi.
J: Così la FDA ha preso a cuore questa logica farmacocinetica (haha) e raccomanda specificamente di prendere le statine a breve durata d’azione di notte. Come promemoria, si tratta di lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina
Plakogiannis R, Cohen H. “Optimal low-density lipoprotein cholesterol lowering – morning versus evening statin administration”. Ann Pharmacother. 2007; 41:106-110.
S: La stessa meta-analisi fa sembrare che ci sia ancora qualche beneficio nell’assumere anche le statine a lunga durata d’azione di notte
J: E questo non ha davvero a che fare con gli effetti di picco della statina. In realtà è un po’ più semplice di così. Se si mangia una cena abbondante e poi si prende la statina, probabilmente se ne assorbe meno di quanto si farebbe a stomaco vuoto al mattino.
S: Quindi abbiamo fatto un ragionamento piuttosto convincente su come ci possa essere una differenza nel dosaggio notturno o diurno delle statine.
J: Ora parliamo un attimo di quanta differenza stiamo realmente parlando.
S: Quindi nello studio del 2017 in cui hanno trovato un effetto, hanno visto che quando si guardano tutte le statine, le emivite lunghe e corte, prendere una statina di notte porta a un LDLs 3mg/dL più basso che se la prendi al mattino.
J: Davvero? Abbiamo davvero passato tutto questo tempo a parlare di notte contro giorno per un effetto che è praticamente un errore di laboratorio?
S: Beh, sì, ma c’è un lato positivo. Quella modesta diminuzione è stata guidata dalle statine a lunga emivita, dove non si vede molta differenza. Ma le statine a breve emivita erano effettivamente migliori se prese di notte – facendo cadere l’LDL di un ulteriore 10 rispetto al giorno.
J: Ok, questo è un po’ convincente…. Forse hanno almeno dimostrato che questo ha portato ad un miglioramento dei risultati dei pazienti?
S: In realtà Janine… né la revisione Cochrane né l’articolo del 2017 hanno esaminato i risultati clinici – non avevano i dati per farlo.
J: Ok, quindi tutto ciò che abbiamo per guidare la nostra pratica clinica è un leggero calo dei livelli di LDL. Pensavo che le ultime linee guida dell’AHA/ACC avessero de-enfatizzato gli obiettivi LDL!
Grundy SM, Stone NJ. 2018 American Heart Association/American College of Cardiology Multisociety Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Prevenzione primaria. JAMA Cardiol. 2019 Apr 10.
S: Non ti sbagli Janine. Non hanno detto che i livelli di LDL non contano, stavano solo cercando di semplificare le linee guida per l’uso delle statine. Raccomandano ancora gli obiettivi LDL per i pazienti ad alto rischio.
J: Ok vero, senza entrare troppo nel merito, i dati storici suggeriscono che l’abbassamento dei livelli di colesterolo LDL e totale è correlato a una diminuzione del rischio cardiovascolare.
S: Le linee guida dell’AACE del 2017 lo dicono chiaramente. Questa è l’American Association of Clinical Endocrinologists.
Jellinger PS. American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Management of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular Disease Clinical Practice Guidelines. Diabetes Spectr. 2018 Aug;31(3):234-245.
J: Sì, citano che alcuni dati suggeriscono che una diminuzione dell’1% del colesterolo sierico porta a una riduzione del 2% degli eventi coronarici. E ci sono anche dati da studi post-marketing di statine che mostrano che l’abbassamento delle LDL è specificamente correlato a un tasso inferiore di eventi cardiaci.
I risultati del Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. II. Il rapporto di riduzione dell’incidenza della malattia coronarica all’abbassamento del colesterolo. JAMA 1984;251 :365-74.
S: Quindi non le abbiamo ancora fatto perdere tempo. In sintesi, l’assunzione di statine a breve emivita di notte POTREBBE abbassare marginalmente le LDL di 10mg/dL, e questo POTREBBE essere un effetto sufficiente ad abbassare il rischio di eventi cardiaci.
J: Solo un avvertimento Steve
S: Qual è?
J: Beh, le LDL hanno un’emivita piuttosto lunga, più di 3 giorni!
S: E com’è questo caveat?
J: Quindi se gli studi hanno cambiato le statine alla notte per sopprimere meglio la produzione di sintesi del colesterolo, avrebbero dovuto aspettare almeno 1-2 settimane per misurare un cambiamento nei livelli di LDL.
S: E questo significa anche che, anche se le statine sono *leggermente* più efficaci nel bloccare la sintesi del colesterolo di notte, non è che questo porti a un grande calo dei livelli di LDL la mattina dopo, perché le LDL rimangono in giro per molto tempo.
J: Bene, rivediamo un’ultima parte di dati che suggerisce che il dosaggio notturno potrebbe essere peggiore. Ma per una ragione totalmente diversa dalla biochimica / patofisica / blahblah di cui abbiamo parlato.
S: Beh, c’è un’interessante simulazione che ha esaminato specificamente la simvastatina. Non ha trovato alcuna differenza tra il dosaggio diurno e notturno della simvastatina.
Wright DFB, Pavan Kumar VV, Al-Sallami HS, Duffull SB. “L’influenza del tempo di dosaggio, della compliance variabile e della produzione circadiana di lipoproteine a bassa densità sull’effetto della simvastatina: simulazioni di un modello farmacocinetico-farmacodinamico”. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2011; 109 (6):494-498.
J: Ma hanno anche notato che altre persone hanno trovato minori tassi di aderenza ai farmaci durante la notte. Quando hanno incluso questo nella loro simulazione, con sorpresa hanno scoperto che la simvastatina era meno efficace nel ridurre le LDL e il colesterolo di notte.
S: Ma il fatto è che mentre ci sono alcune ricerche che suggeriscono che l’aderenza notturna ai farmaci può essere inferiore, ci sono stati anche studi che mostrano che potrebbe non avere importanza. Questa è scienza per te!
J: Ok, immagino che siamo tornati al nostro solito approccio, che è quello di personalizzare il piano di trattamento per il tuo paziente. Il che significa effettivamente parlare con loro di ciò che preferiscono – notte o giorno.
S: Un tale medico di base. E la realtà è che al giorno d’oggi la maggior parte della gente assume comunque statine ad azione prolungata come l’atorvastatina e la rosuvastatina. Quelle erano le statine in cui – secondo la meta-analisi del 2017 – il dosaggio notturno probabilmente non abbassava comunque i livelli di colesterolo così tanto.
J: Quindi è più importante che tutto il pathopahys sia solo per assicurarsi che prendano QUALSIASI statina piuttosto che preoccuparsi di quale tempo sia più ottimale.
S: Ma ci riporta alla mente un’idea importante, per citare Michael Scott, si perde il cento per cento dei colpi che non si prendono. – Wayne Gretsky.
J: Non credo che quella citazione significhi questo…
S: L’80% della vita è presentarsi?
J: Non citiamo Woody Allen…
S: Sì, andiamo alla tua parte preferita – il nostro riassunto. Portalo via.
J: Grazie Steve. Quindi abbiamo coperto 1) come funzionano le statine. Bloccano la HMG coA reduttasi, parte della via di sintesi del colesterolo che è più attiva di notte. Ma il colesterolo ha una lunga emivita, quindi anche se la produzione ha un picco di notte, i livelli di lipidi non variano molto durante il giorno.
S: E 2) c’è una revisione Cochrane del 2016 che sostiene che i livelli di LDL NON sono migliori se si prendono le statine di notte rispetto al giorno, ma una più recente meta-analisi del 2017 contraddice questo.
J; Quello studio ha mostrato che il maggior miglioramento nel dosaggio notturno è avvenuto con le statine ad azione breve, dove il picco di effetto coincide con il picco della sintesi del colesterolo.
S: Ma 3) anche se questo effetto è reale, la grandezza di esso non è impressionante. Per le statine a breve durata d’azione, l’LDL è stato abbassato solo di 10 punti con l’assunzione di notte rispetto al giorno. E nessuno studio ha collegato direttamente questo a migliori risultati cardiovascolari, che è quello che ci interessa davvero.
J: E il nostro ultimo punto libero: prendere i farmaci di notte può essere associato a una minore aderenza, quindi si dovrebbe davvero avere una conversazione con i pazienti su ciò che è realistico per loro.
S: E infine 5) la maggior parte delle persone ora sono comunque su statine a lunga durata d’azione, che rimangono nel tuo corpo per più di 24 ore, quindi il giorno o la notte non dovrebbe davvero importare.
J: Aaaand, siamo tornati al punto di partenza. Per quanto mi riguarda, non ho più intenzione di fare un grande affare con i miei pazienti che prendono le loro statine di notte! E se lo faccio, forse mi preoccuperò solo della simvastatina, dato che è ad azione breve. Ma anche in questo caso, voglio solo che prendano le medicine, indipendentemente dall’ora del giorno.
S: Sì, le statine sono difficili… la gente di solito non ama prendere medicine che in realtà non li fanno sentire diversi.
- Wright DFB, Pavan Kumar VV, Al-Sallami HS, Duffull SB. “L’influenza del tempo di dosaggio, della compliance variabile e della produzione circadiana di lipoproteine a bassa densità sull’effetto della simvastatina: simulazioni di un modello farmacocinetico-farmacodinamico”. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2011; 109 (6):494-498.
- Jones PJ, Schoeller DA. “Prove di periodicità diurna nella sintesi umana del colesterolo. J Lipid Res 1990;31 667-673.
- Izquierdo-Palomares et al. Chronotherapy versus conventional statins therapy for the treatment of hyperlipidaemia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 11. Art. No.: CD009462
- Awad et al; Lipid and Blood Pressure Meta-analysis Collaboration (LBPMC) Group. Effetti della somministrazione di statine al mattino o alla sera sul profilo lipidico: Una revisione sistematica e meta-analisi. J Clin Lipidol. 2017 Jul – Aug;11(4):972-985.e9.
- Plakogiannis R, Cohen H. “Optimal low-density lipoprotein cholesterol lowering-morning versus evening statin administration.” Ann Pharmacother. 2007; 41:106-110.
- Grundy SM, Stone NJ. 2018 American Heart Association/American College of Cardiology Multisociety Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Prevenzione primaria. JAMA Cardiol. 2019 Apr 10.
- Jellinger PS. American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Management of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular Disease Clinical Practice Guidelines. Diabetes Spectr. 2018 Aug;31(3):234-245.
- I risultati del Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. II. Il rapporto di riduzione dell’incidenza della malattia coronarica per abbassare il colesterolo. JAMA 1984;251 :365-74.
- Wright DFB, Pavan Kumar VV, Al-Sallami HS, Duffull SB. “L’influenza del tempo di dosaggio, della compliance variabile e della produzione circadiana di lipoproteine a bassa densità sull’effetto della simvastatina: simulazioni di un modello farmacocinetico-farmacodinamico”. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2011; 109 (6):494-498.
- Kim SH et al. “Efficacia e sicurezza del mattino rispetto alla dose serale di compresse di simvastatina a rilascio controllato in pazienti con iperlipidemia: uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico di fase 3.”