| Quadro clinico | Saggio immunologico | Saggio funzionale | Anticoagulazione intraprocedurale |
|---|---|---|---|
| Remote HIT | Negativo | Negativo |
Utilizzare un nonanticoagulante non eparinico come la bivalirudina. se non è disponibile un anticoagulante non eparinico, utilizzare eparina non frazionata. |
| Subacute HIT | Positivo | Negativo |
Utilizzare un anticoagulante non eparinico come la bivalirudina. se non è disponibile un anticoagulante non eparinico, utilizzare eparina non frazionata. |
| HIT acuta | Positivo | Positivo |
Utilizzare un anticoagulante non eparinico come la bivalirudina. |
Cateterismo cardiaco
Vedi Tabella VII.
Patofisiologia
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HIT è una reazione avversa immunologica alla terapia eparinica.
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L’antigene bersaglio della HIT è un nuovo epitopo all’interno del fattore 4 piastrinico (PF4).
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PF4 è una chemochina piastrinica caricata positivamente che viene rilasciata dalle piastrine attivate sulla superficie piastrinica.
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In presenza di concentrazioni appropriate di eparina, PF4 si lega e forma grandi complessi multimolecolari con l’eparina. Quando si formano questi complessi PF4/eparina, PF4 subisce un cambiamento conformazionale che espone un epitopo PF4 criptico al sistema immunitario.
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Gli ospiti sensibili producono anticorpi contro questo epitopo. Sono questi anticorpi che vengono rilevati dai test immunologici per la HIT, come l’HIT ELISA.
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Una minoranza di anticorpi anti-PF4/ eparina, principalmente della classe IgG, ha la capacità di attivare le piastrine e causare la HIT. Mentre il frammento Fab di questi anticorpi si lega ai complessi PF4/eparina sulla superficie delle piastrine, la porzione Fc della molecola impegna i recettori Fc sulle piastrine, attivandole così. Sono questi anticorpi, che hanno la capacità di attivare le piastrine in presenza di eparina, ad essere rilevati dai test funzionali per la HIT come il test di rilascio della serotonina.
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Le piastrine attivate a loro volta rilasciano più PF4, instaurando un circolo vizioso di formazione di complessi PF4/eparina, legame degli anticorpi e attivazione incontrollata delle piastrine.
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Il risultato finale è una tendenza trombotica marcata.
Epidemiologia
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L’incidenza della HIT nei pazienti che ricevono eparina non frazionata (UFH) per 5 o più giorni consecutivi è dell’1-5% a seconda della popolazione di pazienti.
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Il rischio è circa 10 volte inferiore nei soggetti trattati con eparina a basso peso molecolare (LMWH) per una durata simile.
Oltre al tipo di eparina (UFH vs. LMWH), altri fattori di rischio per lo sviluppo della HIT includono l’età, il sesso e il tipo di paziente.
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Età: L’incidenza della HIT aumenta con l’età. La HIT è molto rara tra i bambini e i giovani adulti.
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Gender: La HIT è più comune nelle donne che negli uomini. In una grande meta-analisi, le donne avevano circa il doppio delle probabilità di sviluppare la HIT rispetto agli uomini (RR 2,4, 95% CI 1,4-4,1).
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Tipo di paziente: I pazienti chirurgici sono a maggior rischio di HIT rispetto ai pazienti medici (RR 3,2, 95% CI 2,0-5,4). La HIT non è comune nelle unità di terapia intensiva medica e chirurgica; uno studio ha trovato un’incidenza complessiva dello 0,4% in questa popolazione. La HIT è anche molto rara tra le donne in gravidanza che ricevono eparina.
Prognosi
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Nelle serie storiche, circa la metà dei pazienti con HIT non trattata ha sofferto di tromboembolismo, amputazione degli arti o morte nel mese successivo alla sospensione dell’eparina.
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Il trattamento con un anticoagulante parenterale alternativo riduce l’incidenza di questi endpoint di circa il 55-60%.
Considerazioni speciali per il personale infermieristico e gli operatori sanitari alleati.
Eliminare l’esposizione/contatto del paziente con l’eparina, che include tutti i lavaggi con eparina e qualsiasi catetere rivestito di eparina. Se è presente un catetere, deve essere rimosso immediatamente.
Qual è l’evidenza?
Linkins, LA, Dans, AL, Moores, LK. “Trattamento e prevenzione della trombocitopenia indotta dall’eparina: Terapia antitrombotica e prevenzione della trombosi, 9a ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines”. Petto. vol. 141. 2012. pp. e495S-530S. (Linee guida basate sull’evidenza nella gestione della HIT.)
Warkentin, TE, Kelton, JG. “Aspetti temporali della trombocitopenia indotta da eparina”. N Engl J Med. vol. 344. 2001 Apr 26. pp. 1286-92. (Questo studio osservazionale ha contribuito a definire la tempistica della caduta della conta delle piastrine in relazione all’esposizione all’eparina in pazienti con HIT ad insorgenza tipica e rapida.)
Warkentin, TE, Roberts, RS, Hirsh, J, Kelton, JG. “Una migliore definizione di trombocitopenia immune indotta da eparina nei pazienti ortopedici post-operatori”. Arch Intern Med. vol. 163. 2003 Nov 10. pp. 2518-24. (Un’analisi del grado di caduta della conta delle piastrine nei pazienti con HIT.)
Warkentin, TE, Kelton, JG. “A 14-year study of heparin-induced thrombocytopenia”. Am J Med. vol. 101. 1996 Nov. pp. 502-7. (Una revisione retrospettiva dell’incidenza di tromboembolia venosa e arteriosa in pazienti con HIT.)
Warkentin, TE. “Lesioni cutanee indotte dall’eparina”. Br J Haematol. vol. 92. 1996 Feb. pp. 494-7. (Una descrizione di sei pazienti con necrosi cutanea associata a HIT e una revisione della letteratura.)
Schindewolf, M, Kroll, H, Ackermann, H, Garbaraviciene, J, Kaufmann, R. “Heparin-induced non-necrotizing skin lesions: rarely associated with heparin-induced thrombocytopenia”. J Thromb Haemost… vol. 8. 2010 Jul. pp. 1486-91. (Uno studio osservazionale su pazienti con lesioni cutanee eritematose non necrotizzanti nei siti di iniezione sottocutanea di eparina che dimostra che tali lesioni sono generalmente dovute ad una reazione di ipersensibilità ritardata di tipo IV e non alla diagnosi di HIT.)
Napolitano, LM, Warkentin, TE, Almahameed, A, Nasraway, SA. “Trombocitopenia indotta dall’eparina nel contesto della cura critica: diagnosi e gestione”. Crit Care Med… vol. 34. 2006 Dec. pp. 2898-911. (Una revisione approfondita sulla HIT nell’unità di terapia intensiva con particolare attenzione alla diagnosi.)
Lo, GK, Juhl, D, Warkentin, TE, Sigouin, CS, Eichler, P, Greinacher, A. “Evaluation of pretest clinical score (4 T’s) for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in two clinical settings”. J Thromb Haemost… vol. 4. 2006 Apr. pp. 759-65. (Uno studio prospettico che dimostra il valore predittivo negativo delle 4 T.)
Cuker, A, Arepally, G, Crowther, MA, Rice, L, Datko, F. “The HIT expert probability (HEP) score: a novel pre-test probability model for heparin-induced thrombocytopenia based on broad expert opinion”. J Thromb Haemost. 2010 Sep 20. pp. 1538-7836. (Descrizione di un modello alternativo di punteggio clinico per la HIT che ha superato le 4 T in un’analisi retrospettiva.)
Warkentin, TE. “Monitoraggio della conta delle piastrine e test di laboratorio per la trombocitopenia indotta dall’eparina”. Arch Pathol Lab Med. vol. 126. 2002 Nov. pp. 1415-23. (Una revisione autorevole sulla diagnosi di laboratorio della HIT con raccomandazioni basate sull’evidenza.)
Warkentin, TE, Sheppard, JI, Moore, JC, Sigouin, CS, Kelton, JG. “Interpretazione quantitativa delle misure di densità ottica utilizzando i test immunoenzimatici PF4-dipendenti”. J Thromb Haemost… vol. 6. 2008 agosto. pp. 1304-12. (Studio di una singola istituzione che documenta la relazione tra il valore di densità ottica dell’ELISA HIT e la probabilità di un test di rilascio di serotonina positivo.)
Zwicker, JI, Uhl, L, Huang, WY, Shaz, BH, Bauer, KA. “Trombosi e valori di densità ottica ELISA in pazienti ospedalizzati con trombocitopenia indotta da eparina”. J Thromb Haemost… vol. 2. 2004 Dec. pp. 2133-7. (Studio retrospettivo di coorte che mostra la relazione tra il valore di densità ottica HIT ELISA e il rischio di trombosi in pazienti con sospetta HIT.)
Sheridan, D, Carter, C, Kelton, JG. “Un test diagnostico per la trombocitopenia indotta da eparina”. Sangue. vol. 67. 1986 Jan. pp. 27-30. (Descrizione iniziale e valutazione delle prestazioni del test di rilascio della serotonina.)
Arepally, GM, Ortel, TL. “Pratica clinica. Trombocitopenia indotta da eparina”. N Engl J Med. vol. 355. 2006 Aug 24. pp. 809-17. (Eccellente revisione della HIT con raccomandazioni utili per la diagnosi e la gestione iniziale.)
Cuker, A, Crowther, MA. 2009 clinical practice guideline on the evaluation and management of heparin-induced thrombocytopenia (HIT). (Linee guida basate sull’evidenza per la diagnosi e il trattamento della HIT.)
Cuker, A, Gimotty, PA, Crowther, MA, Warkentin, TE. “Valore predittivo dei sistemi di punteggio 4Ts per la trombocitopenia indotta da eparina: una revisione sistematica e meta-analisi”. Sangue. vol. 120. 2012. pp. 4160-7. (Una meta-analisi sul valore predittivo del punteggio 4Ts.)
Crowther, M, Cook, D, Guyatt, G. “Heparin-induced thrombocytopenia in the critically ill: interpreting the 4Ts test in a randomized trial”. J Crit Care. vol. 29. 2014. pp. 470.e7-15. (Uno studio sull’accuratezza diagnostica del punteggio 4Ts in pazienti critici.)
Nagler, M, Bachmann, LM, Ten Cate, H, Ten Cate-Hoek, A. “Valore diagnostico dei test immunologici per la trombocitopenia indotta da eparina: una revisione sistematica e meta-analisi”. Sangue. vol. 127. 2016. pp. 546-557. (Una meta-analisi sull’accuratezza diagnostica dei test immunologici per la HIT.)
Chong, BH, Gallus, AS, Cade, JF, Magnani, H, Manoharan, A. “Australian HIT Study Group. Confronto prospettico randomizzato in aperto di danaparoid con destrano 70 nel trattamento della trombocitopenia indotta da eparina con trombosi: uno studio di risultato clinico”. Thromb Haemost. vol. 86. 2001 Nov. pp. 1170-5. (Uno studio controllato randomizzato che dimostra l’efficacia della danaparoide nella gestione della HIT.)
Lewis, BE, Wallis, DE, Hursting, MJ, Levine, RL, Leya, F. “Effects of argatroban therapy, demographic variables, and platelet count on thrombotic risks in heparin-induced thrombocytopenia”. Chest… vol. 129. 2006 Jun. pp. 1407-16. (Un’analisi collettiva di due studi prospettici sull’argatroban per il trattamento della HIT.)
Kiser, TH, Fish, DN. “Valutazione del trattamento con bivalirudina per la trombocitopenia indotta da eparina in pazienti critici con disfunzione epatica e/o renale”. Farmacoterapia… vol. 26. 2006 Apr. pp. 452-60.
Joseph, L, Casanegra, AI, Dhariwal, M. “Bivalirudin per il trattamento dei pazienti con confermato o sospetto trombocitopenia indotta da eparina”. J Thromb Haemost. vol. 12. 2014. pp. 1044-53. (Serie di un solo centro che dimostra la fattibilità del trattamento con bivalirudina includendo pazienti con malattia critica e disfunzione d’organo.)
Warkentin, TE, Pai, M, Sheppard, JI. “Trattamento con Fondaparinux della trombocitopenia acuta indotta da eparina confermata dal test di rilascio della serotonina: una serie di casi di 30 mesi e 16 pazienti”. J Thromb Haemost. vol. 9. 2011. pp. 2389-96.
Schindewolf, M, Steindl, J, Beyer-Westendorf, J. “Frequente uso off-label di fondaparinux in pazienti con sospetta trombocitopenia acuta indotta da eparina (HIT) – risultati dello studio di registro multicentrico GerHIT”. Thromb Res. vol. 134. 2014. pp. 29-35. (Studi osservazionali che supportano l’efficacia e la sicurezza del fondaparinux per la HIT.)
Hopkins, CK, Goldfinger, D. “Platelet transfusions in heparin-induced thrombocytopenia: a report of four cases and review of the literature”. Trasfusione. vol. 48. 2008 Oct. pp. 2128-32. (Una serie di casi e una revisione sul ruolo della trasfusione di piastrine nella gestione della HIT.)
Srinivasan, AF, Rice, L, Bartholomew, JR, Rangaswamy, C, La Perna, L. “Warfarin-induced skin necrosis and venous limb gangrene in the setting of heparin-induced thrombocytopenia”. Arch Intern Med. vol. 164. 2004 Jan 12. pp. 66-70. (Una serie di casi di gangrena venosa indotta da warfarin in pazienti con HIT acuta.)
Sheth, SB, DiCicco, RA, Hursting, MJ, Montague, T, Jorkasky, DK. “Interpretazione del rapporto internazionale normalizzato (INR) in individui che ricevono argatroban e warfarin”. Thromb Haemost… vol. 85. 2001 Mar. pp. 435-40. (Valutazione prospettica dell’effetto dell’argatroban sull’INR in pazienti co-trattati con argatroban e warfarin.)
Watson, HG, Keeling, DM. “La gestione della trombocitopenia indotta dall’eparina”. Br J Haematol. vol. 135. 2006. pp. 269 (Raccomandazioni di esperti sul trattamento della HIT, compresa la durata dell’anticoagulazione.
Potzsch, B, Klovekorn, WP, Madlener, K. “Uso di eparina durante il bypass cardiopolmonare in pazienti con una storia di trombocitopenia indotta da eparina”. N Engl. Med. vol. 343. 2000. pp. 515 (Una serie di casi di 10 pazienti con una storia di HIT remota che hanno ricevuto eparina intraoperatoria per la chirurgia cardiaca senza evidenza clinica o di laboratorio di HIT ricorrente.)
Selleng, S, Haneya, A, Hirt, S, Selleng, K, Schmid, C. “Gestione dell’anticoagulazione in pazienti con trombocitopenia subacuta indotta da eparina programmata per il trapianto di cuore”. Sangue… vol. 112. 2008. pp. 4024-7. (Un case report di 3 pazienti con HIT subacuta, trattati con eparina intraoperatoria per chirurgia cardiaca senza evidenza di HIT ricorrente.)
Visentin, GP, Ford, SE, Scott, JP, Aster, RH. “Gli anticorpi di pazienti con trombocitopenia/trombosi indotta da eparina sono specifici per il fattore 4 piastrinico complessato con eparina o legato alle cellule endoteliali”. J Clin Invest. vol. 93. 1994 Jan. pp. 81-8. (In questo studio su campioni di plasma di pazienti con HIT, PF4 complessato con eparina è identificato come l’antigene bersaglio della risposta immunitaria della HIT.)
Rauova, L, Poncz, M, McKenzie, SE, Reilly, MP, Arepally, G. “Complessi ultralarge di PF4 ed eparina sono centrali nella patogenesi della trombocitopenia indotta da eparina”. Sangue. vol. 105. 2005 Jan 1. pp. 131-8. (Questo studio dimostra che i complessi multimolecolari ultra-grandi di PF4/eparina sono alla base della patogenesi della HIT e che questi complessi si formano su una concentrazione relativamente stretta di PF4 e di eparina.)
Newman, PM, Chong, BH. “Trombocitopenia indotta da eparina: nuove prove per il legame dinamico degli anticorpi purificati anti-PF4-eparina alle piastrine e la conseguente attivazione piastrinica”. Sangue. vol. 96. 2000 Jul 1. pp. 182-7. (Studi in vitro che dimostrano la capacità delle IgG anti-PF4/eparina in pazienti con HIT di indurre l’attivazione piastrinica e promuovere un ulteriore rilascio di PF4.)
Martel, N, Lee, J, Wells, PS. “Rischio di trombocitopenia indotta da eparina con tromboprofilassi con eparina non frazionata e a basso peso molecolare: una meta-analisi”. Sangue. vol. 106. 2005 Oct 15. pp. 2710-5. (Grande meta-analisi sull’incidenza della HIT tra i pazienti medici e chirurgici trattati con eparina non frazionata ed eparina a basso peso molecolare.)
Warkentin, TE, Levine, MN, Hirsh, J, Horsewood, P, Roberts, RS. “Trombocitopenia indotta da eparina in pazienti trattati con eparina a basso peso molecolare o eparina non frazionata”. N Engl J Med. vol. 332. 1995 May 18. pp. 1330-5. (Un confronto dell’incidenza di HIT in uno studio controllato randomizzato di eparina non frazionata vs. eparina a basso peso molecolare per la tromboprofilassi dopo un intervento chirurgico all’anca.)
Warkentin, TE, Sheppard, JA, Sigouin, CS, Kohlmann, T, Eichler, P. “Squilibrio di genere e interazioni dei fattori di rischio nella trombocitopenia indotta da eparina”. Sangue. vol. 108. 2006 Nov 1. pp. 2937-41. (Un’analisi combinata di sette studi prospettici che dimostra una maggiore incidenza di HIT nelle donne che nei maschi e un maggior rischio di HIT associato all’uso di eparina non frazionata rispetto all’eparina a basso peso molecolare.)
Crowther, MA, Cook, DJ, Albert, M, Williamson, D, Meade, M. “The 4Ts scoring system for heparin-induced thrombocytopenia in medical-surgical intensive care unit patients”. J Crit Care… vol. 25. 2010 Jun. pp. 287-93. (Un’analisi prospettica in pazienti critici che dimostra la bassa incidenza della HIT e la potenziale utilità di un sistema di punteggio di probabilità pre-test per escludere la HIT in questa popolazione.)