L’eredità e la storia di San Antonio iniziarono con una semplice cerimonia quando, nel 1718, francescani e rappresentanti spagnoli stabilirono la prima missione. Nel giro di 13 anni, cinque furono situate lungo il fiume San Antonio. Lo scopo delle missioni era quello di acculturare e cristianizzare la popolazione nativa e renderla cittadina spagnola. Oggi, i visitatori possono ripercorrere le orme degli indiani e dei frati della missione. E, possibilmente, incontrare i discendenti di quei primi abitanti.
Quattro missioni di frontiera spagnole, parte di un sistema di colonizzazione che si estendeva attraverso il sud-ovest spagnolo nei secoli XVII, XVIII e XIX, sono conservate qui. Esse comprendono le missioni San José, San Juan, Espada e Concepción. Il parco, che contiene molti siti culturali e aree naturali, è stato istituito nel 1978.
La National Park Foundation incoraggia e promuove il sostegno locale per la raccolta di fondi nei singoli siti del parco nazionale. Los Compadres è un partner senza scopo di lucro del National Park Service e fornisce supporto volontario e aiuto finanziario per la conservazione, il restauro e i progetti di sviluppo del San Antonio Missions National Historical Park.