Rambhia dice che ACIP ha buone ragioni per sollecitare le persone a farsi vaccinare presto, data la sfida di immunizzare più di 100 milioni di americani ogni anno. “Stanno prendendo la migliore decisione possibile”, dice. “Riconoscono che il vaccino potrebbe essere meno efficace verso la fine della stagione influenzale.”
Lui e altri notano anche che un vaccino può offrire un beneficio anche se “fallisce”. Nelle persone che ricevono il vaccino antinfluenzale ma si ammalano, la malattia è spesso marcatamente meno grave. Tale protezione parziale è stata riconosciuta per la prima volta più di un secolo fa con il vaccino contro il vaiolo, che previene completamente la malattia solo per pochi decenni, ma protegge potentemente le persone dalla malattia grave e dalla morte per tutta la vita.
Risorge la parotite
Prima che il vaccino per la parotite arrivasse sul mercato nel 1967, più del 90% dei bambini americani soffriva di questa malattia virale, che gonfia le ghiandole salivari e causa un viso gonfio e febbre. Negli anni 2000, il paese aveva solo poche centinaia di casi all’anno. Ma poi nel 2006, gli orecchioni sono aumentati nei campus dei college del Midwest, con 6500 casi registrati prima della fine dell’anno. Quasi l’85% delle persone in età da college che si sono ammalate avevano ricevuto le due dosi raccomandate del vaccino per gli orecchioni. Nonostante l’ampio uso del vaccino, le epidemie di parotite continuano negli Stati Uniti nei campus universitari e nelle comunità religiose strettamente legate.
Alcuni ricercatori ipotizzano che il vaccino fallisca perché le mutazioni nel virus gli permettono di eludere l’immunità generata dal vaccino. Ma l’epidemiologo Joseph Lewnard dell’Università della California, Berkeley, e l’immunologo Yonatan Grad della Harvard T.H. Chan School of Public Health di Boston hanno recentemente analizzato i dati sulle epidemie, che si sono verificate anche in Europa, Asia e Canada. Hanno riferito l’anno scorso in Science Translational Medicine che la malattia colpisce in modo sproporzionato le persone tra i 18 e i 29 anni. Questo modello, concludono Lewnard e Grad, implica che il vaccino stesso perde efficacia, perché un nuovo ceppo di parotite che è geneticamente “sfuggito” dovrebbe colpire altri gruppi di età altrettanto spesso. In una dozzina di altri studi sulle epidemie di parotite in tutto il mondo, i ricercatori hanno anche trovato segni di protezione calante.
I modelli di Lewis e Grad indicano che l’aggiunta di una terza dose di vaccino contro la parotite intorno ai 18 anni e poi i richiami ogni 10 anni potrebbero ridurre drasticamente la probabilità di epidemie. I ricercatori notano che dal 1991 l’esercito americano ha dato a tutte le sue reclute un richiamo di vaccino contro la parotite e non ha avuto un singolo focolaio, anche se le truppe vivono in quartieri vicini.
Differenza di durata
L’immunità indotta dal vaccino svanisce nel tempo e la perdita di protezione differisce con ogni malattia. Modelli matematici, basati su casi di epidemie e sui livelli di anticorpi e il loro decadimento, proiettano quanto dura l’immunità nelle persone che hanno ricevuto un regime vaccinale completo.
Scindere l’immunità calante da altri fattori che influenzano il successo di un vaccino non è semplice, come dimostra un’epidemia di parotite iniziata in Arkansas nell’agosto 2016. Più della metà dei casi erano in bambini in età scolare, il 92% dei quali era stato completamente vaccinato. “All’inizio, ho pensato che i dati dovevano essere sbagliati perché non si adattavano al nostro modello”, dice Grad.
L’epidemia, che è continuata fino a settembre 2017 e ha colpito quasi 3000 persone, si è concentrata in persone provenienti dalle Isole Marshall. Secondo un rapporto di febbraio su The Lancet Infectious Diseases, hanno una grande comunità nell’Arkansas rurale che frequenta le stesse chiese e vive in case stipate. L’intensa esposizione agli orecchioni nell’affiatata comunità ha apparentemente sopraffatto quella che avrebbe dovuto essere una robusta protezione. “La protezione da un vaccino non è tutto o niente”, dice Grad. “L’anno scorso, l’ACIP ha raccomandato una terza dose di vaccino contro gli orecchioni, ma solo per le persone che sono “parte di un gruppo o di una popolazione ad alto rischio” a causa di un’epidemia.
Necessità di una spinta?
La crescente comprensione della velocità con cui i sistemi immunitari allenati dai vaccini possono perdere la loro forza ha sollevato preoccupazioni su alcune recenti decisioni di salute pubblica. Nel 2016, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) a Ginevra, in Svizzera, ha cambiato le sue regole legalmente vincolanti sull’uso del vaccino contro la febbre gialla, una forma attenuata del virus, che è stato ampiamente utilizzato negli anni ’40 e ha risparmiato milioni di persone da malattie e morte. Tre anni prima, un comitato di esperti aveva trovato solo 12 casi di febbre gialla tra gli oltre 540 milioni di persone vaccinate contro la malattia in quasi 70 anni. Così l’OMS passò dalla richiesta di richiami ogni 10 anni a una singola iniezione per tutta la vita.
Questo è stato un errore, dice Slifka, che, insieme al suo lavoro al laboratorio dei primati, è presidente di Najít Technologies, una società con sede a Beaverton che produce un nuovo vaccino contro la febbre gialla. Nel numero di dicembre 2016 della Expert Review of Vaccines, lui e il suo collega di Najít Ian Amanna sostengono che ciò che sembrava una protezione quasi perfetta al comitato di esperti riflette il fatto che molte persone vaccinate non sono mai esposte alla febbre gialla. Gli autori sottolineano anche uno studio brasiliano che è uscito dopo l’analisi del comitato di esperti, che ha riportato 459 casi della malattia in persone vaccinate solo in quel paese in 35 anni. Nel 52% di questi casi, erano passati 10 anni o più dalla vaccinazione della persona. “L’immunità indotta dal vaccino contro la febbre gialla è di lunga durata, ma solo nell’80% delle persone”, dice Slifka. Slifka e Amanna indicano una revisione dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC) di nove studi che hanno analizzato i livelli di sangue degli anticorpi della febbre gialla che possono “neutralizzare” il virus, una misura in provetta della potenza che è la chiave dell’efficacia di un vaccino. Quattro degli studi sono stati fatti in persone provenienti da aree dove circola il virus della febbre gialla, trovando che il 97,6% di loro aveva anticorpi neutralizzanti rilevabili 10 anni dopo la vaccinazione. Ma negli altri cinque studi, da aree con poca o nessuna febbre gialla, solo l’83,7% delle persone vaccinate aveva questi segni di immunità. Per Slifka, questa scoperta indica che senza un’esposizione periodica all’agente patogeno, le persone perdono gradualmente la protezione. “Abbiamo bisogno di almeno un richiamo”, dice.
Plotkin dice di essere fortemente d’accordo che l’OMS dovrebbe riconsiderare la sua raccomandazione di abbandonare i richiami. “Un portavoce dell’OMS per il comitato di esperti che valuta i vaccini dice che continua a rivedere i nuovi dati sui casi di febbre gialla, monitorando da vicino la durata dell’immunità nelle persone che hanno ricevuto una singola dose. “Le prove fornite non supportano la necessità di una dose di richiamo”, dice il portavoce, notando che l’OMS mette in guardia contro “l’interpretazione eccessiva” dei dati sugli anticorpi.
Combo confusione
Alcuni vaccinologi stanno anche mettendo in discussione un passaggio del 1991 a un vaccino putativamente più sicuro contro la pertosse, che causa la pertosse. Per decenni, gli Stati Uniti e altri paesi hanno avuto un grande successo con un vaccino a base di Bordetella pertussis uccisa, il batterio che causa la malattia. Ma quel vaccino “a cellule intere” è diventato il fulcro di un movimento antivaccino circa 40 anni fa a causa di un’affermazione molto discussa che in rari casi ha causato gravi danni neurologici. Così un vaccino acellulare, contenente una versione inattivata della tossina della pertosse che causa la malattia e pezzi di B. pertussis, l’ha sostituito.
Il vaccino è dato con altri due, contro la difterite e il tetano. L’ACIP richiede sei dosi del vaccino triplo combo tra l’infanzia e i 12 anni. Raccomanda poi richiami di tetano e difterite ogni 10 anni per gli adulti. Nonostante il rigoroso programma di vaccinazione, nel 2010-11 e 2014-15 la California ha registrato circa 20.000 casi di pertosse in due massicce epidemie.
Per scoprire se il calo della protezione fosse da biasimare, Kaiser Permanente nella California del Nord, un sistema sanitario che ha dettagliate cartelle cliniche per i suoi milioni di pazienti a lungo termine, ha esaminato più di 4000 bambini dal 2006 al 2015. Il team ha concluso che la protezione è diminuita del 27% all’anno dopo la quinta dose del vaccino acellulare, che viene dato tra i 4 e i 6 anni. “Saremo sempre più vulnerabili alle epidemie di pertosse fino a quando non saranno sviluppati vaccini che forniscono una protezione più duratura”, hanno concluso i ricercatori nella loro analisi nel numero dell’8 giugno 2017 di Vaccine.
Slifka dice che la sostituzione del vaccino cellulare intero con quello acellulare non era necessaria e un errore. “L’acellulare inizia con una protezione dall’80% al 90% ma crolla negli anni successivi”, dice, il che lascia molti bambini pericolosamente suscettibili tra la quinta dose e la sesta data a 11 o 12 anni di età. (La pertosse B. causa sintomi relativamente lievi, se ce ne sono, negli adolescenti e negli adulti, ma può essere mortale nei bambini più piccoli.)
Ironicamente, gli altri due componenti del triplo vaccino hanno un sorprendente potere di resistenza. Il centro dei primati dove lavora Slifka preleva il sangue dai suoi dipendenti per monitorare le potenziali infezioni da e verso le scimmie e altri primati non umani. Slifka, Amanna e colleghi hanno ottenuto campioni di sangue raccolti in un periodo di 26 anni e hanno valutato quanto velocemente gli anticorpi ai batteri del tetano e della difterite decadono dopo la vaccinazione. Ci vorrebbero più di 40 anni per le persone per iniziare a perdere l’immunità protettiva contro questi due agenti patogeni, hanno riferito l’anno scorso in PLOS Biology. “Abbiamo un livello di immunità molto più alto di quello precedentemente realizzato”, dice Slifka.
L’OMS, nota Slifka, già non raccomanda richiami di tetano e difterite per gli adulti che hanno ricevuto le loro vaccinazioni complete per l’infanzia. Dice che l’ACIP, un gruppo a rotazione di esperti di vaccini che si riunisce tre volte l’anno e rivede regolarmente le raccomandazioni, dovrebbe anche considerare di ritirare la sua raccomandazione per i richiami. Egli stima che l’eliminazione di quei colpi farebbe risparmiare agli Stati Uniti circa 1 miliardo di dollari all’anno.
Indicatori di durabilità
Le plasmacellule a lunga durata (in alto) possono essere la chiave per vaccini più durevoli. Le particelle simili al virus (in basso), fatte di proteine di superficie del virus, possono innescare una risposta anticorpale duratura da parte delle cellule.
(DALL’ALTO AL BASSO) F. EUN-HYUNG LEE/EMORY UNIVERSITY; YORGO MODIS/UNIVERSITY OF CAMBRIDGE
Solo perché un vaccino del trio svanisce mentre gli altri funzionano per quasi tutta la vita sottolinea il mistero più ampio di come rendere i vaccini più durevoli. Ma gli indizi arrivano da un insolito vaccino contro l’HPV.
Preoccupati che un vaccino HPV attenuato o inattivato possa ancora contenere componenti virali che possono causare il cancro, i ricercatori hanno ingegnerizzato geneticamente un altro virus per produrre copie di una innocua proteina di superficie HPV che si auto-assembla in quella che viene chiamata una particella simile al virus (VLP). Le prove hanno dimostrato che quasi tutti i vaccinati con quel VLP non infettivo sviluppano alti livelli di anticorpi HPV-neutralizzanti. Questi livelli diminuiscono moderatamente dopo 2 anni, ma poi rimangono stabili per almeno un decennio. “Finché non abbiamo fatto gli studi sull’uomo con il vaccino, non sapevamo davvero che avremmo ottenuto risposte anticorpali così consistenti e durevoli”, dice John Schiller, un oncologo del National Cancer Institute di Bethesda, Maryland, che negli anni ’90 ha aperto la strada allo sviluppo del vaccino, che protegge dai tumori genitali e dalle verruche. Schiller nota che il vaccino HPV porta a livelli ematici costanti di anticorpi neutralizzanti per anni e anni. “Se si trattasse di cellule B di memoria, si dovrebbero vedere dei picchi, dei saliscendi”, dice.
Schiller e altri sostengono che le VLP innescano la produzione di un diverso insieme di cellule B chiamate cellule di plasma a lunga vita (LLPC), che risiedono nel midollo osseo e producono continuamente anticorpi specifici per diversi antigeni stranieri. “Le particelle simili ai virus sono chiaramente il modo migliore per fare le LLPC”, dice Schiller.
Sulla scia del successo del vaccino HPV, le VLP sono diventate una strategia vaccinale alla moda. Un vaccino contro l’epatite E sul mercato in Cina usa i VLP, e sono in sviluppo vaccini sperimentali contro l’influenza, il norovirus, il chikungunya, l’encefalite, la malaria e la dengue VLP.
Ancora non si sa esattamente come i VLP stimolano il sistema immunitario a produrre LLPCs. Schiller indica il lavoro del premio Nobel Rolf Zinkernagel dell’Università di Zurigo in Svizzera e del suo studente di allora Martin Bachmann. Hanno riferito 25 anni fa che le proteine dense e altamente ripetitive sulla superficie dei virus innescano le risposte anticorpali più forti. Una VLP è proprio una struttura di questo tipo. In teoria, questo permette agli antigeni virali di “legarsi in modo incrociato” a molti recettori sulla superficie delle cellule B. Questo, a sua volta, innesca una cascata di segnali nelle cellule immunitarie che portano ad anticorpi forti e durevoli. In che modo? “Questa è la domanda da un milione di dollari”, dice Slifka. Lamenta anche quello che vede come una disconnessione tra gli epidemiologi che indagano sulle infezioni da vaccino durante le epidemie e il tipo di studi di laboratorio che lui e altri ricercatori conducono sui meccanismi immunitari di protezione e la loro durata. “Come facciamo a risolvere questo pasticcio?”, chiede. “Abbiamo bisogno che gli epidemiologi e gli immunologi discutano le loro scoperte. Entrambe le parti potrebbero imparare molto.”
La stagione dell’influenza in Nord America sta finendo. Il CDC stima che il virus ha ammalato quasi 40 milioni di persone, ne ha ricoverato mezzo milione e ne ha uccise fino a 50.000. Né Stanley Plotkin né sua moglie hanno sviluppato la malattia.