Abstract
Scopo. Valutare i test di funzionalità lacrimale in pazienti con tiroidite di Hashimoto e confrontare i risultati con soggetti sani. Metodi. Centodieci pazienti con tiroidite di Hashimoto e 100 soggetti sani sono stati inclusi in questo studio. La presenza di oftalmopatia associata alla tiroide e i test di funzionalità lacrimale sono stati valutati clinicamente. I risultati sono stati prima confrontati tra i pazienti e i gruppi di controllo e poi confrontati tra i pazienti con NOSPECS e i pazienti senza NOSPECS. Sono state anche valutate le analisi di regressione logistica dei fattori di rischio per l’occhio secco tra cui sesso, sesso, tiroxina plasmatica libera, proptosi, distanza margine palpebrale superiore-riflesso e durata della malattia. Risultati. Il punteggio medio dell’indice di malattia della superficie oculare era significativamente più alto e i punteggi medi di Schirmer e del tempo medio di rottura delle lacrime erano significativamente più bassi nei pazienti rispetto ai soggetti di controllo. I punteggi medi di Schirmer e del tempo di rottura delle lacrime sono risultati significativamente più bassi nei pazienti con NOSPECS rispetto ai pazienti senza NOSPECS. Sia la proptosi che i livelli di tiroxina plasmatica libera erano significativamente associati all’occhio secco. Conclusioni. I pazienti con tiroidite di Hashimoto tendono a sviluppare l’occhio secco più spesso dei soggetti sani. La proptosi e i livelli plasmatici di tiroxina libera più bassi sono risultati essere fattori di rischio per la presenza di occhio secco.
1. Introduzione
L’oftalmopatia associata alla tiroide (TAO) è un disordine autoimmune dei muscoli extraoculari e del tessuto connettivo orbitale circostante, compresa la ghiandola lacrimale, generalmente associato alla malattia di Graves (GD) e raramente accompagna la tiroidite di Hashimoto. I risultati clinici caratteristici della TAO includono proptosi a causa di un aumento del tessuto molle retroorbitale, retrazione palpebrale, miopatia extraoculare restrittiva, neuropatia ottica e disturbi infiammatori della superficie oculare. L’occhio secco è la causa più frequente del disagio oculare nella TAO ed è stato trovato presente nell’85% dei pazienti, ma l’eziopatogenesi rimane poco chiara. L’infiammazione della superficie oculare dipendente dalle cellule T e l’aumento dell’evaporazione e dell’osmolarità del film lacrimale dovuto alla retrazione delle palpebre e all’esoftalmo giocano un ruolo importante nell’essiccazione della superficie oculare. Inoltre, è stato dimostrato che la ghiandola lacrimale è un organo bersaglio per l’ormone tiroideo che esprime il recettore dell’ormone tiroideo β-1 (Thrb). Livelli cronicamente ridotti di ormone tiroideo sono stati trovati per modulare l’espressione di Thrb nella ghiandola lacrimale, causando così una diminuzione della produzione di lacrime e conseguente occhio secco in studi sperimentali. Anche se la maggior parte degli studi ha mostrato la presenza di occhio secco nella malattia di Graves, è stato raramente studiato nella malattia di Hashimoto. Questo è il motivo per cui nel recente studio abbiamo voluto valutare la presenza di occhio secco nella malattia di Hashimoto e confrontarla con i soggetti di controllo.
2. Soggetti e metodi
Sono stati inclusi nello studio centodieci pazienti selezionati a caso con tiroidite di Hashimoto, inviati dalla clinica endocrinologica. Il gruppo di controllo consisteva di 100 soggetti sani. Lo studio è stato approvato dal comitato etico locale ed è stato ottenuto il consenso informato dei soggetti partecipanti. I pazienti sono stati esclusi dallo studio se avevano altri disturbi oftalmici, se avevano subito un intervento chirurgico oftalmico o se avevano avuto un’altra malattia sistemica o un trattamento con iodio radioattivo nei precedenti 1 anno.
I soggetti di controllo sono stati scelti a caso tra i pazienti che frequentavano la clinica per errori di rifrazione e non avevano sintomi di infiammazione oculare. Né i pazienti né i soggetti di controllo avevano usato alcun farmaco topico. La diagnosi di tiroidite di Hashimoto è stata basata su criteri clinici standard e confermata da test di funzionalità tiroidea e test degli anticorpi tiroidei. I risultati di laboratorio dei pazienti e dei controlli, compresi i livelli di tiroxina plasmatica libera (fT4) e di ormone stimolante la tiroide (TSH), sono riassunti nella tabella 1.
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| fT4: tiroxina libera nel plasma; TSH: ormone stimolante la tiroide. | |||||||||||||||||||||
2.1. Il questionario OSDI
L’OSDI è stato sviluppato per misurare la gravità dell’occhio secco, secondo il questionario OSDI. Consiste di 12 domande, ognuna delle quali è valutata dal paziente. È stato utilizzato per valutare la gravità dei sintomi e la risposta al trattamento nei pazienti con occhio secco. I punteggi della subscala OSDI possono variare da 0 a 100, dove 0 indica nessuna disabilità e 100 indica la completa disabilità.
2.2. Schirmer Tear Test
La secrezione lacrimale è stata misurata con il test di Schirmer (senza anestesia topica) in ogni occhio dei pazienti e dei soggetti di controllo. Una striscia standard del test di Schirmer è stata posta nel fornice inferiore alla giunzione del terzo laterale e medio. Dopo 5 minuti, le strisce sono state rimosse e la lunghezza bagnata della striscia di test è stata misurata in millimetri per determinare il valore del test di Schirmer. La carenza di lacrime acquose è stata definita come un valore del test di Schirmer senza anestesia topica inferiore a 5 mm a 5 minuti.
2.3. Tempo di rottura delle lacrime
Per misurare il TBUT una striscia di fluoresceina sodica inumidita con una goccia di soluzione salina non conservata è stata applicata alla congiuntiva palpebrale inferiore di ciascun occhio dei pazienti e dei soggetti di controllo. Dopo aver rimosso la striscia, al paziente è stato chiesto di sbattere le palpebre tre volte e poi di guardare dritto in avanti. Il film lacrimale precorneale è stato esaminato con un biomicroscopio e il tempo trascorso prima della rottura iniziale, rottura del film lacrimale è stato registrato. Il TBUT è stato misurato tre volte e le misurazioni sono state mediate.
2.4. Analisi statistica
L’analisi statistica è stata eseguita utilizzando il pacchetto statistico per le scienze sociali versione 13.0 (SPSS, Chicago, IL, USA). Il test Chi-quadro di Pearson è stato utilizzato per il confronto delle variabili categoriche tra pazienti e controlli e il test di Student è stato utilizzato per il confronto delle variabili continue tra i gruppi. Infine, un valore < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo. L’analisi di regressione logistica è stata utilizzata anche per determinare i fattori di rischio significativi per l’occhio secco.
3. Risultati
Le caratteristiche dei pazienti con tiroidite di Hashimoto e dei gruppi di controllo sono riportate nella tabella 2. La prevalenza del sesso e dell’età erano simili tra i due gruppi. La durata media della malattia era di 39,3 mesi (tra 4 e 180 mesi). I sintomi dell’occhio secco erano significativamente più alti nel gruppo dei pazienti rispetto ai controlli. Il punteggio medio OSDI nel gruppo di pazienti era e era nel gruppo di controllo (). Il punteggio medio del test lacrimale di Schirmer era di mm e mm nel gruppo dei pazienti e nel gruppo di controllo, rispettivamente. La differenza era statisticamente significativa (). Il TBUT medio nel gruppo dei pazienti era di sec che era significativamente aumentato nel gruppo di controllo a . Nei pazienti di controllo una persona aveva proptosi e un’altra aveva retrazione delle palpebre.
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| Statisticamente significativo. UER: retrazione della palpebra superiore, TBUT: tempo di rottura delle lacrime, OSDI: indice di malattia della superficie oculare, M: maschio e F: femmina. |
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Abbiamo anche fatto delle analisi di regressione logistica dei fattori di rischio per l’occhio secco tra cui sesso, sesso, fT4, proptosi, UER, e durata della malattia nei pazienti con tiroidite di Hashimoto. L’analisi di regressione logistica ha mostrato che sia la proptosi che i livelli di fT4 erano significativamente associati all’occhio secco (Tabella 3). C’era una correlazione negativa tra i livelli di fT4 e l’occhio secco; cioè, livelli più bassi erano associati a un occhio secco più grave. Secondo la classificazione NOSPECS, 13 pazienti (11,8%) avevano UER, 12 avevano un coinvolgimento dei tessuti molli (edema delle congiuntive e delle palpebre, iniezione congiuntivale, ecc.) (10,9%), 7 avevano proptosi (6,4%), e 6 avevano un coinvolgimento dei muscoli extraoculari (5,5%), mentre nessun paziente aveva coinvolgimento della cornea o del nervo ottico. Di questi pazienti clinicamente attivi, a parte un punteggio OSDI più alto, il punteggio medio del test lacrimale di Schirmer e il TBUT medio sono risultati significativamente diminuiti rispetto ai pazienti che non rientravano in questa classificazione (Tabella 4).
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| OR: odds ratio; fT4: tiroxina libera nel plasma. | ||||||||||||||||||
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| Statisticamente significativo. OSDI: indice di malattia della superficie oculare; TBUT: tempo di rottura delle lacrime. | |||||||||||||||||||||||||||||||
4. Discussione
In questo studio è stato dimostrato che l’occhio secco è risultato essere più comune nei pazienti con tiroidite di Hashimoto rispetto ai soggetti di controllo e sia la proptosi che la carenza di fT4 sono stati trovati come fattori di rischio per la presenza di occhio secco nelle analisi di regressione logistica. Negli ultimi anni, diversi studi hanno dimostrato l’associazione dell’occhio secco con i disturbi tiroidei. L’occhio secco è un reperto comune ed è stato trovato presente nell’85% dei pazienti TAO.
Numerosi studi hanno indagato la patogenesi dell’occhio secco associato alla TAO. Uno dei meccanismi suggeriti è che l’aumento della larghezza delle fessure palpebrali e la proptosi dovuta all’aumento del volume orbitale nella TAO accelerano l’evaporazione del film lacrimale e aumentano l’osmolarità del film lacrimale. È stato riportato che l’aumento dell’osmolarità del film lacrimale stimola la produzione di fattori infiammatori, come l’interleuchina (IL-) 1s, il fattore di necrosi tumorale (TNF-) α e la metalloproteinasi di matrice (MMP-) 9. Le vie di segnalazione della proteina chinasi attivata da mitogeni (MAPK) nelle cellule epiteliali della superficie oculare sono state attivate anche dall’iperosmolarità del film lacrimale. L’attivazione delle vie di segnalazione MAPK è nota per stimolare l’espressione della MMP-9 e la produzione di citochine infiammatorie, che poi portano a danni alla superficie oculare e all’occhio secco. Gilbard e Farris hanno riferito che l’osmolarità lacrimale dei pazienti con malattia dell’occhio tiroideo era anormalmente alta. I nostri risultati hanno mostrato che il grado di proptosi era significativamente più alto nei pazienti con tiroidite di Hashimoto che nei soggetti sani. Il TBUT era significativamente più basso nei pazienti con tiroidite di Hashimoto, suggerendo un film lacrimale instabile. Crediamo che l’aumento della larghezza della fessura palpebrale che risulta dalla proptosi nei pazienti possa avere un impatto sull’asciugatura della superficie oculare e sull’iperosmolarità delle lacrime. L’iperosmolarità non è l’unico meccanismo e l’infiammazione può avere un possibile effetto per lo sviluppo dell’occhio secco nei pazienti TAO. In uno studio, i sintomi e i risultati dell’occhio secco nei pazienti con GD sono stati confrontati con quelli dei controlli sani. Sebbene l’altezza media dei solchi palpebrali e la quantità di proptosi non differissero statisticamente tra i pazienti e i soggetti di controllo, un’alta incidenza di cambiamenti metaplastici di grado 2-3 e un alto numero di linfociti sono stati trovati nella congiuntiva interpalpebrale temporale dei pazienti rispetto ai controlli, indicando un’infiammazione della superficie oculare. Di conseguenza è stato suggerito che l’infiammazione della superficie oculare, oltre all’occhio secco evaporativo, gioca un ruolo importante nella patogenesi dell’occhio secco nella GD. Nel nostro studio, abbiamo valutato 21 pazienti, classificati nella classificazione NOSPECS, che avevano punteggi peggiori sia nelle funzioni del film lacrimale che nei punteggi OSDI rispetto agli altri pazienti, suggerendo il ruolo dell’infiammazione della superficie oculare nella patogenesi dell’occhio secco.
Gli studi che hanno indagato la presenza di occhio secco nella TAO sono stati condotti finora nei pazienti con GD. In questo studio abbiamo indagato se la carenza di fT4 potrebbe avere un effetto sulla presenza di occhio secco nei pazienti con tiroidite di Hashimoto. Poiché studi recenti hanno dimostrato che la carenza di ormone tiroideo potrebbe predisporre a cambiamenti strutturali della superficie oculare e all’occhio secco, uno studio ha dimostrato che la ghiandola lacrimale è un organo bersaglio dell’ormone tiroideo ed esprime il recettore β-1 dell’ormone tiroideo (Thrb). Livelli cronicamente ridotti di ormone tiroideo sono stati trovati per modulare l’espressione di Thrb nella ghiandola lacrimale e possono causare occhio secco. Nel nostro studio abbiamo incluso nello studio sia pazienti di nuova diagnosi che di vecchia diagnosi e la terapia ormonale sostitutiva è stata somministrata ai pazienti della clinica con tiroidite di Hashimoto non appena sono stati inviati alla clinica endocrinologica. Inoltre, non conosciamo l’inizio della malattia e la carenza di ormone tiroideo prima della diagnosi. Tuttavia, abbiamo eseguito una terapia sostitutiva nei pazienti della clinica con tiroidite di Hashimoto, considerando che i probabili livelli cronici insufficienti di fT4 prima del trattamento potrebbero avere un effetto sulla presenza di funzioni lacrimali diminuite.
A nostra conoscenza il nostro studio è il primo studio che ha valutato il test della funzione lacrimale nei pazienti con tiroidite di Hashimoto. Abbiamo scoperto che i pazienti con tiroidite di Hashimoto tendono a sviluppare l’occhio secco più comunemente dei soggetti sani e che l’occhio secco è più prevalente nei pazienti con TAO attiva. La proptosi è risultata essere un fattore di rischio che supporta gli studi precedenti secondo i quali l’aumento della larghezza dei solchi palpebrali potrebbe portare all’essiccazione della superficie oculare e all’iperosmolarità del film lacrimale. La debolezza del nostro studio è che non abbiamo misurato l’osmolarità delle lacrime. Tuttavia suggeriamo che la diminuzione del TBUT potrebbe essere dovuta all’iperosmolarità causata dalla proptosi. Inoltre abbiamo dimostrato che i livelli sierici di fT4 potrebbero avere un effetto protettivo per l’occhio secco; quindi la terapia ormonale sostitutiva potrebbe avere un effetto positivo per migliorare i sintomi dell’occhio secco nei pazienti con tiroidite di Hashimoto. Per quanto ci riguarda, gli endocrinologi dovrebbero essere avvertiti di questa situazione e i test di funzionalità lacrimale dovrebbero essere eseguiti per non omettere l’occhio secco e se l’occhio secco viene esaminato, le gocce lacrimali artificiali e le modifiche delle condizioni ambientali dovrebbero essere raccomandate a questi pazienti. Sono necessari ulteriori studi che provino l’iperosmolarità misurando l’osmolarità lacrimale e l’infiammazione della superficie oculare mediante biopsie congiuntivali.
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interessi riguardo alla pubblicazione di questo articolo.