Discussione
Adderall, formulazione di sali di D-anfetamina e L-anfetamina nel rapporto di 3 : 1, è un farmaco stimolante del SNC prescritto per l’ADHD ed è usato in tutti i gruppi di età. Il meccanismo esatto dell’impatto cardiovascolare degli stimolanti è sconosciuto. I meccanismi proposti con cui gli stimolanti possono dare origine a eventi cardiovascolari avversi sono (a) elevando la pressione sanguigna (BP) e aumentando la frequenza cardiaca (HR), (b) aumento dei livelli di catecolamine circolanti che inducono vasospasmo, (c) maggiori livelli di prodotti finali di glicazione immunoattivi proinfiammatori circolanti che causano vasculite, (d) inducendo il prolungamento dell’intervallo QT che è associato a torsades de pointes, e (e) iperplasia coronarica intimale.
Le anfetamine hanno effetti cronotropi e pressori acuti. La letteratura epidemiologica cardiovascolare ha dimostrato che anche modesti aumenti della pressione e della frequenza cardiaca sono stati associati a un aumento del rischio di eventi cardiovascolari avversi. Nella meta-analisi condotta da Mick et al. su 2665 pazienti adulti, è stato osservato che gli stimolanti del SNC usati per l’ADHD negli adulti erano associati a un aumento statisticamente significativo della frequenza cardiaca a riposo di 5,7 bpm e a un aumento della pressione sistolica di 1,2 mmHg, ma non della pressione diastolica. È stato anche osservato un basso rischio complessivo (≤5%) di eventi cardiovascolari clinicamente significativi, tra cui tachicardia o ipertensione. Studi epidemiologici hanno dimostrato che un’elevata frequenza cardiaca a riposo è un significativo predittore indipendente di mortalità e di una più breve aspettativa di vita. Cooney et al. hanno dimostrato che un aumento di 15 bpm della frequenza cardiaca aumenta il tasso di mortalità per malattie cardiovascolari del 23-50% negli uomini e nelle donne. Perret-Guillaume et al. hanno dimostrato che un aumento della frequenza cardiaca di 10 bpm è associato a un aumento del 20% del rischio di morte cardiaca. Aumenti della frequenza cardiaca paragonabili a quelli osservati con il trattamento con stimolanti del SNC per l’ADHD negli adulti sono stati associati a un aumento del 17% della mortalità cardiovascolare e di circa l’8% in quelli con malattia coronarica. In un altro studio condotto da Wilens et al. è stata osservata una variazione statisticamente significativa della pressione sistolica di circa 5 mm Hg e della pressione diastolica di circa 7 mm Hg. Variazioni della pressione sanguigna di questa entità, in particolare durante la terapia a lungo termine, sono state riconosciute per aumentare la morbilità e la mortalità.
Input cardiaci simpatici e parasimpatici anomali secondari all’uso di stimolanti possono provocare un aumento dell’eccitabilità e della conduttanza miocardica. I pazienti con esagerata attività del sistema nervoso simpatico sono più suscettibili di sviluppare aritmie cardiache clinicamente significative, tipicamente più nel contesto di un sottostante difetto strutturale del cuore. Ci sono pochissimi rapporti che associano la terapia con anfetamine e destroanfetamine alla fibrillazione atriale di nuova insorgenza e al flutter atriale. Un recente studio di analisi di serie condotto su 1224 pazienti di età <17 anni ha mostrato un aumento del rischio di aritmia in tutti i periodi di tempo esposti (incidence rate ratio 1,61, intervallo di confidenza al 95% 1,48-1,74), e il rischio era più alto nei bambini con malattia cardiaca congenita. Il rischio di infarto miocardico era più alto tra 8 e 56 giorni dopo l’inizio del trattamento con metilfenidato. Nel complesso, per tutti i periodi di tempo esposti non c’era un rischio significativo di infarto miocardico (1,33, da 0,90 a 1,98). Non c’era alcun aumento significativo del rischio di ipertensione, ictus ischemico o insufficienza cardiaca.
Altri stimolanti del SNC come il modafinil e il metilfenidato sono stati anche raramente riportati per causare frequenti contrazioni ventricolari premature. Zhang et al. hanno dimostrato che i pazienti con sindrome del QT lungo, in particolare i maschi, quando trattati con farmaci ADHD, avevano un rischio maggiore di eventi cardiaci sfavorevoli durante il follow-up. I farmaci stimolanti non hanno cambiato significativamente l’intervallo QTc medio. Una piccola percentuale di individui nella coorte di studio ha comunque avuto un aumento del QTc di 30-60 millisecondi fino a oltre 470-500 millisecondi.
I tre studi osservazionali più importanti condotti su adulti che affrontano se i farmaci stimolanti e non stimolanti sono associati a eventi cardiovascolari avversi sono di Holick et al., Schelleman et al. e Habel et al. Holick et al. hanno condotto il loro studio sulla coorte abbinata di 21.606 iniziatori di farmaci stimolanti ADHD, 21.606 iniziatori di atomoxetina e 42.993 età e sesso abbinati coorte di popolazione generale (maggiore o uguale a 18 anni di età) tra 2003 e 2006. Hanno osservato un aumento del rischio di attacco ischemico transitorio solo e non di ictus, tra adulti ADHD farmaco starter rispetto alla popolazione generale, nella loro analisi secondaria. Tuttavia, a differenza dell’analisi primaria, la coorte della popolazione generale non è stata abbinata alla coorte combinata di utenti di atomoxetina e stimolanti di prescrizione utilizzando la corrispondenza di propensione
Schelleman et al. hanno abbinato 43.999 nuovi utenti di metilfenidato a 175.955 non utenti negli adulti (maggiori o uguali a 18 anni di età) e hanno riferito che il metilfenidato è associato a un rischio aumentato di 1,8 volte di morte improvvisa o aritmia ventricolare, ma nessuna tendenza simile è stata notata per l’ictus, l’infarto miocardico o l’ictus/infarto miocardico combinato. Lo svantaggio di questo studio è che le analisi primarie sono state aggiustate solo per l’età e la fonte dei dati. C’era un rischio minore ma significativamente aumentato di morte improvvisa, aritmia ventricolare e morte per tutte le cause, simile alle analisi primarie, con analisi successive che utilizzavano i punteggi di propensione per affrontare i fattori di confondimento.
Il più esteso e più grande dei tre studi sugli adulti condotti da Habel et al. non ha riportato alcun aumento del rischio di infarto del miocardio, morte cardiaca improvvisa e ictus tra 150.359 adulti utilizzatori di stimolanti con prescrizione ADHD durante la breve esposizione mediana (0,33 anni) rispetto a 292.839 non utilizzatori in adulti di età compresa tra 25 anni e 64 anni. Sorprendentemente, i risultati statistici hanno suggerito che i farmaci ADHD hanno effetto protettivo per quanto riguarda l’esito cardiovascolare grave che secondo gli autori stessi è biologicamente implausibile e molto probabilmente potrebbe essere attribuito ad essere distorto da un “effetto utente sano”. Il pool di pazienti nei tre studi osservazionali di cui sopra era meno selettivo rispetto allo studio clinico randomizzato, ma certamente più sano rispetto alla popolazione generale ADHD adulti. La più grande limitazione dello studio di Habel et al. è la considerazione dei soli eventi cardiovascolari gravi che ha smorzato la conclusione assoluta nonostante le grandi dimensioni del campione.
Questi risultati erano simili ad altri due studi che sono stati condotti in bambini e giovani adulti. McCarthy et al. non hanno mostrato alcun aumento del rischio di morte improvvisa associato a stimolanti e atomoxetina in pazienti di età compresa tra 2 e 21 anni. Cooper et al. hanno condotto uno studio retrospettivo di coorte in bambini e giovani adulti di età compresa tra 2 e 24 anni e hanno dimostrato che gli attuali utilizzatori di farmaci ADHD non erano ad aumentato rischio di gravi eventi cardiovascolari, anche se il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% ha indicato che un raddoppio del rischio non poteva essere escluso. Tuttavia, l’entità assoluta di un tale aumento del rischio sarebbe bassa.
Le preoccupazioni per la sicurezza riguardo all’uso di stimolanti prescritti hanno guidato la politica di regolamentazione governativa di volta in volta. Le attuali raccomandazioni cliniche sottolineano la necessità di valutare la storia cardiaca personale e familiare del paziente prima dell’inizio della farmacoterapia ADHD, essendo vigile sulla storia cardiovascolare anormale (ad esempio, prematura morte improvvisa / inaspettata nei bambini o giovani adulti, aritmie clinicamente importanti, sindrome del QT prolungato, cardiomiopatia ipertrofica e sindrome di Marfan) . La frequenza cardiaca e la pressione sanguigna dovrebbero essere misurate prima di iniziare i farmaci e regolarmente durante il trattamento. Lo screening universale dell’ECG non ha dimostrato di essere efficace dal punto di vista dei costi, in quanto non ha dimostrato alcun beneficio incrementale nella prevenzione della morte cardiaca improvvisa nei bambini con ADHD. Lo screening ECG e la consultazione del cardiologo sono raccomandati per i pazienti ADHD che hanno una storia positiva di anomalie cardiache strutturali e anche se l’ECG di base prima di iniziare i farmaci ADHD è considerato ragionevole da ACC / AHA, non è approvato da American Academy of Pediatrics.
Il nostro è il primo caso di AMI e fibrillazione atriale in un adulto che era su sali di anfetamine miste ad azione breve senza intenzione di overdose o abuso, al meglio della nostra conoscenza. Il paziente ha ridotto la sua precedente dose di 20 mg di sali misti di anfetamina due volte al giorno a 20 mg una volta al giorno. Tuttavia ha consumato più della sua dose totale giornaliera (30 mg ← 20 mg) di sali misti di anfetamina il giorno della presentazione. L’associazione temporale di AMI e fibrillazione atriale con una dose più alta del solito di sali di anfetamine miste rende le anfetamine l’eziologia più plausibile. È difficile accertare se la fibrillazione atriale si sia verificata indipendentemente o se sia stata esacerbata da una dose più alta del solito di stimolante. L’uso simultaneo di alcol con stimolanti può aver avuto effetti additivi. Gli enzimi del citocromo P450 nel fegato sono coinvolti nel metabolismo di alcol e anfetamina. L’alcol compete con l’anfetamina per il metabolismo nel fegato e quindi può aumentare la biodisponibilità dell’anfetamina
In un consumatore adulto di stimolanti, in assenza di fattori di rischio cardiovascolare, il vasospasmo coronarico epicardico o microvascolare può essere un motivo predominante per l’IMA. Tali pazienti di solito si presentano con dolore toracico atipico. La diagnosi di IMA coinvolge l’elevazione dei biomarcatori di necrosi miocardica, i sintomi ischemici e i cambiamenti dell’ECG. La gestione di tali pazienti è guidata dalla presentazione clinica e dagli studi di imaging iniziali impiegati per valutare la funzione ventricolare sinistra e la pervietà coronarica. Quelli con dolore toracico persistente, instabilità emodinamica e aumento dei livelli di troponina dovrebbero essere gestiti caso per caso.
L’ADHD negli adulti è significativamente compromessa e l’uso di stimolanti del SNC tra gli adulti è in aumento. È probabile che nei prossimi anni un numero crescente di popolazione ADHD adulta non sana sarà esposta al trattamento con stimolanti del SNC. Conclusioni definitive per quanto riguarda la sicurezza cardiovascolare complessiva di questi agenti non possono attualmente essere fatte per i pazienti a rischio variabile di malattia cardiovascolare o in relazione all’esposizione cronica al trattamento. Attualmente, ci sono meno dati disponibili per guidare e informare la pratica clinica in molti pazienti con ADHD adulti e concomitante malattia cardiovascolare e/o fattori di rischio.