Discussione
La caratteristica principale dello studio attuale è la valutazione sistematica sull’esito delle crisi della sospensione del CBZ in vari sottogruppi. Inoltre, dimostriamo qui che la sospensione di CBZ produce un ampio spettro di cambiamenti significativi nelle concentrazioni sieriche di colesterolo totale, HDL, LDL, SHBG e testosterone, mentre gli studi precedenti si sono concentrati su singoli percorsi metabolici. Nonostante la dimensione relativamente modesta del campione, la significatività dei risultati attesta la natura robusta dell’effetto. La conseguenza complessiva di questi cambiamenti dovrebbe risultare in una considerevole diminuzione del rischio di malattia vascolare ischemica e di disfunzione sessuale negli uomini.
Nello studio attuale, circa il 40% dei pazienti non erano alla fine disposti a interrompere il CBZ anche se inizialmente avevano espresso acquiescenza verso una valutazione degli effetti collaterali metabolici legati al CBZ. La maggior parte dei pazienti era stata senza crisi con il CBZ per decenni senza sperimentare alcun effetto collaterale evidente. D’altra parte, l’invecchiamento è il più importante fattore di rischio per gli eventi vascolari. Tuttavia, una percentuale significativa di pazienti ha deciso di continuare il CBZ nonostante il loro apprezzamento dei possibili rischi legati agli effetti a lungo termine dell’EI. L’importanza di una buona comunicazione tra il paziente e il medico curante è sottolineata in queste situazioni.
C’erano alcune differenze nelle caratteristiche di base dei pazienti dello studio relative allo stato del CBZ al basale (continuazione vs. interruzione). La percentuale di pazienti senza crisi era significativamente più alta in quelli che continuavano il CBZ e che erano ansiosi della possibilità della ricomparsa delle crisi in questi soggetti attualmente senza crisi. La percentuale di testosterone libero era più bassa nel gruppo di sospensione del CBZ, suggerendo che soprattutto gli uomini con bassi livelli di testosterone potrebbero essere più disposti a terminare il trattamento con CBZ rispetto alle loro controparti con livelli di testosterone normali.
L’inclusione di un gruppo di controllo nel nostro studio ha aggiunto un’importante caratteristica metodologica che mancava in tutte le precedenti indagini di esito, con 2 eccezioni fatte dallo stesso gruppo.16, 17 Tuttavia, nello studio di Wang et al.,16 tutti i pazienti scambiati stavano inizialmente assumendo fenitoina o CBZ, mentre i controlli erano trattati con un gruppo eterogeneo di 10 diversi AED. Abbiamo confrontato i pazienti che hanno interrotto CBZ a quelli che prendono CBZ che hanno continuato a prendere CBZ.
Una delle caratteristiche principali dello studio attuale è di importanza pratica perché siamo stati in grado di calcolare le probabilità di recidiva di crisi tra i vari sottogruppi (Tabella (Table4).4). Il tasso di recidiva dopo il ritiro del CBZ ha comportato un rischio aggiuntivo di circa 24 punti percentuali di recidiva di convulsioni. Allo stesso modo, la conversione del CBZ in un altro AED nei pazienti senza crisi ha comportato un rischio aggiuntivo di 11 punti percentuali di crisi ricorrenti, che è in linea con uno studio recente.17 Abbiamo anche calcolato le probabilità di ricorrenza delle crisi nei pazienti senza crisi, ma le differenze assolute potrebbero essere più interessanti dal punto di vista del clinico.
La maggior parte dei dati epidemiologici dimostra che i pazienti con epilessia hanno un rischio aumentato di sviluppare malattie cardiovascolari e cerebrovascolari rispetto alla popolazione generale.18, 19, 20, 21, 22 Inoltre, lo spessore dell’intima media carotidea è significativamente aumentato nei pazienti con epilessia, in particolare tra quelli che assumono CBZ.23 Inoltre, Sillanpää et al.24 hanno condotto uno studio di coorte basato sulla popolazione e hanno dimostrato che c’era un notevole aumento delle anomalie della risonanza magnetica (MRI) relative alla malattia cerebrovascolare nei pazienti con epilessia rispetto ai controlli sani all’età di 45 anni. A seguito di un’ampia meta-analisi, Lossius et al.25 hanno concluso che una diminuzione delle LDL di 0,51 mm, simile alla diminuzione rilevata nei nostri pazienti, potrebbe ridurre la mortalità generale di 5 punti percentuali e la mortalità cardiovascolare dell’11%.26 Sulla base dei risultati di cui sopra, la malattia vascolare aterosclerotica sembra essere un rischio reale nella popolazione epilettica. Tuttavia, esistono dati contraddittori.27, 28, 29, 30
Abbiamo osservato una diminuzione delle concentrazioni sieriche di colesterolo totale, HDL e LDL dopo la sospensione del CBZ. Inoltre, c’era un piccolo, statisticamente insignificante, declino nei livelli di trigliceridi visto dopo la sospensione del CBZ. Questi risultati sono piuttosto simili a quelli visti quando i pazienti sono stati commutati da CBZ a qualche altro AED o CBZ è stato ritirato.9, 10, 18, 25 I cali di HDL sono probabilmente più che compensati dagli effetti negativi sui marcatori pro-aterogeni.11 La maggior parte delle statine sono ampiamente metabolizzate dal sistema CYP e ci si aspetterebbe una riduzione dei livelli sierici di questi farmaci in presenza di un induttore enzimatico.15, 18 Tuttavia, i pazienti che assumono statine sono stati esclusi da tutti gli studi precedenti che indagavano questo argomento. Nello studio attuale, alcuni dei pazienti che ricevevano le statine hanno mostrato diminuzioni moderate nel profilo lipidico, altri hanno mostrato diminuzioni piuttosto importanti, per esempio, 4,5 mm di colesterolo totale o 3,7 mm di LDL (Fig. (Fig.1).1). Anche se il numero di pazienti con statine era basso e la cautela è necessaria quando si considerano le implicazioni cliniche di questo risultato, si potrebbe ipotizzare che i pazienti in terapia con statine dovrebbero evitare il trattamento con CBZ.
Cambiamento dei parametri di laboratorio nei pazienti che hanno continuato con CBZ e in quelli con sospensione del CBZ. Ogni barra mostra il cambiamento assoluto nel parametro di laboratorio tra il primo e il secondo campionamento per i singoli soggetti, con 24 pazienti che hanno continuato con CBZ mostrati in bianco a sinistra, e i 34 pazienti che hanno interrotto CBZ in grigio a destra. Una barra nera indica un utente di statine.
Abbiamo rilevato una significativa diminuzione dei livelli di SHBG in entrambi i generi dopo la sospensione del CBZ. Inoltre, c’è stato un aumento significativo del livello di testosterone libero negli uomini dopo la sospensione del CBZ. Questo corrisponde bene all’esperienza clinica che alcuni uomini godono di miglioramenti nella funzione sessuale dopo la sospensione del CBZ. Sfortunatamente, i questionari standardizzati sulla funzione sessuale non sono usati di routine nelle nostre istituzioni, quindi non è stato possibile indagare se i miglioramenti nelle concentrazioni sieriche di SHBG e testosterone libero fossero correlati al recupero dalla disfunzione sessuale. Tuttavia, le anomalie biochimiche sono chiaramente evidenti negli uomini, e queste potrebbero avere un impatto reale sul benessere del paziente. Il disegno del nostro studio ha significato che non siamo stati in grado di valutare i profili degli ormoni sessuali delle femmine perché non è conveniente nella pratica clinica chiedere alla paziente di venire in clinica per fornire un campione di sangue in un momento fisso relativo al suo ciclo mestruale.
Inaspettatamente, la sospensione del CBZ, tuttavia, non era associata ad alcun aumento delle concentrazioni sieriche di vitamina D. Diversi fattori potrebbero essere ipotizzati per spiegare questo fenomeno. In primo luogo, anche nel gruppo di continuazione del CBZ è stata osservata un’ampia variabilità dei livelli di vitamina D, che potrebbe essere legata ai cambiamenti stagionali dell’esposizione al sole rispetto al periodo dell’anno. In secondo luogo, gli integratori di vitamina D sono senza ricetta medica e ampiamente utilizzati in Finlandia. Nell’emisfero settentrionale a latitudini superiori a circa 40°N (a nord di Barcellona), la luce del sole non è abbastanza forte da innescare la sintesi della vitamina D nella pelle da ottobre a marzo. Aneddoticamente, i livelli di vitamina D sembravano essere elevati in particolare in quei pazienti con la co-medicazione di statine nel gruppo di sospensione del CBZ (Fig. (Fig.1),1), il che potrebbe indicare che le statine possono aumentare le concentrazioni di vitamina D.31
Per quanto ne sappiamo, nessuno studio precedente ha riportato un pannello di laboratorio così completo relativo ai DAA induttori enzimatici (o EI). Questo modello di test di laboratorio è stato trovato utile per aiutare il clinico a stimare gli effetti complessivi di EI nel singolo paziente. Inoltre, i parametri numerici possono evidenziare le conseguenze a lungo termine di EI per il paziente in modo più concreto e aiutare il paziente a decidere da solo se continuare la terapia con CBZ.
Alcuni punti devono essere tenuti a mente quando si traggono conclusioni dal nostro studio. Si trattava di uno studio retrospettivo, non di uno studio prospettico randomizzato e controllato, il che complica la comparabilità dei pazienti nei diversi gruppi. Tuttavia, questa domanda clinica non potrebbe essere adeguatamente risposta in uno studio randomizzato in doppio cieco. Un potenziale bias di accertamento potrebbe aver influenzato i risultati: coloro che hanno cambiato potrebbero aver già avuto qualche idea di avere un problema (ad esempio, con le ossa o il colesterolo), o una storia familiare di problemi, per farli preoccupare. Inoltre, poiché i dati sulle crisi sono stati raccolti solo dall’anno precedente, non siamo stati in grado di eliminare la possibilità di un modello remittente-relapsing, che si ritiene sia presente fino al 16% dei pazienti con epilessia, cioè i pazienti oscillano tra periodi di libertà dalle crisi e recidive.32 La dimensione del campione potrebbe essere rappresentata come una limitazione per gli esiti delle crisi, ma i nostri risultati sono simili ai 2 studi precedenti,16, 17 suggerendo che questo non è veramente un problema. Inoltre, non abbiamo potuto studiare i pazienti che iniziano a ricevere la terapia con CBZ perché questo non è compatibile con la nostra pratica clinica quotidiana. Infine, non abbiamo tenuto conto di altri fattori che potrebbero influenzare i cambiamenti dei parametri di laboratorio, come il peso corporeo, la dieta, l’esercizio fisico o l’abitudine al fumo.
In conclusione, crediamo che le implicazioni cliniche dello studio attuale siano notevoli per la salute generale dei pazienti con epilessia. Per quanto riguarda il potenziale di effetti avversi cronici legati all’EI, la pratica di passare i pazienti con CBZ a AED non induttori potrebbe essere degna di considerazione. Il CBZ è responsabile di un aumento del profilo lipidico, di alterazioni della funzione riproduttiva maschile e di potenziali interazioni farmacologiche (soprattutto con le statine). Pertanto, l’uso di CBZ è problematico, in particolare nell’epilessia post-stroke e nei pazienti con un aumentato rischio di malattia vascolare. D’altra parte, non si può affermare che tutti i CBZ dovrebbero essere passati a un altro AED non-EI; per esempio, se il paziente ha raggiunto la libertà dalle convulsioni ma successivamente si scopre che ha effetti collaterali su importanti vie metaboliche, c’è comunque un rischio reale di recidiva delle convulsioni se deve essere passato a qualche altro AED. Tutte queste sfide potrebbero essere evitate assegnando il farmaco appropriato in primo luogo rispetto all’ultima opinione degli esperti sul trattamento dell’epilessia, che rispetto alle indagini precedenti, evidenzia un allontanamento dal CBZ come farmaco di scelta.33