Il ruolo degli inibitori delle tirosin-chinasi
In un contesto di una malattia mortale per la quale la migliore terapia disponibile è applicabile solo a una frazione di pazienti ed è essa stessa potenzialmente letale, nuovi agenti specificamente mirati alla lesione molecolare, che sono facilmente somministrabili e di tossicità limitata sono quasi troppo belli per essere veri. Non sorprende che i TKI siano stati rapidamente studiati e prontamente adottati nella Ph+ ALL. Diversi studi hanno ora riportato i primi risultati dell’aggiunta di imatinib alla chemioterapia combinata.17-20 Una caratteristica costante di tutti questi studi è l’aumento del tasso di remissione completa. Laddove rilevante per la popolazione dello studio, il più alto tasso di remissione completa si traduce tipicamente in un maggiore tasso di trapianto allogenico. Tuttavia, per molti versi gli studi più impressionanti sui potenziali benefici dell’imatinib sono quelli in individui più anziani che sono destinati ad avere scarsi risultati con la chemioterapia combinata e non sono idonei al trapianto allogenico. In uno studio riportato dal GIMEMA,21 una combinazione di imatinib e steroidi ha portato tutti i pazienti (età mediana, 69 anni) ad ottenere una remissione ematologica completa, con una sopravvivenza mediana dalla diagnosi di 20 mesi. La maggior parte dei pazienti è stata trattata in regime ambulatoriale.
È interessante notare che, sebbene sia ormai chiaro che l’imatinib può essere combinato in modo sicuro ed efficace con altri farmaci chemioterapici, non è ancora chiaro se e come debba essere combinato con un HSCT allogenico. L’attuale ipotesi di lavoro è che i migliori risultati nell’ALL Ph+ si ottengono quando i TKI sono usati come “ponte verso il trapianto”. Tuttavia, un recente studio provocatorio di imatinib nell’ALL infantile ha messo in discussione questo assunto. Ph+ ALL rappresenta solo una piccola parte delle leucemie infantili, ma uno studio COG è riuscito ad arruolare 93 “bambini” (limite di età superiore, 21 anni) in uno studio di aggiunta graduale di imatinib ai blocchi di chemioterapia, fino a quando la coorte finale ha ricevuto imatinib con tutti i blocchi. Il confronto con i controlli storici di precedenti studi COG ha suggerito un enorme vantaggio di sopravvivenza per i pazienti trattati con imatinib, ma è da notare che i controlli storici includevano bambini trattati per un lungo periodo in passato. Inoltre, le curve di sopravvivenza comparative hanno evidenziato un follow-up molto breve per la coorte dello studio. Questo è particolarmente rilevante in quanto studi precedenti che esaminavano l’esito dell’ALL Ph+ hanno evidenziato il verificarsi di ricadute tardive nei bambini trattati con la sola chemioterapia, mentre le ricadute a seguito di HSCT allogenico in genere si sono verificate presto o non si sono verificate affatto.11 Infatti, le conclusioni riguardanti l’HSCT allogenico sono controverse e di particolare interesse. L’HSCT allogenico era consentito dal protocollo solo quando veniva identificato un donatore fratello, rendendo possibile confrontare – in base al trattamento ricevuto – l’esito di un gruppo di pazienti che avevano ricevuto la chemioterapia in combinazione con imatinib ma che non avevano proceduto al trapianto. I risultati a 3 anni non erano significativamente diversi per quelli trattati con chemioterapia più imatinib (N=25) rispetto a quelli trattati con HSCT allogenico (N=21). C’era anche un tasso relativamente alto di uso fuori protocollo di HSCT allogenico da donatore non apparentato. Gli autori hanno usato questi dati per sostenere che imatinib/chemioterapia può sostituire l’HSCT allogenico per i bambini con Ph+ ALL. Il follow-up rimane breve e lo studio non è stato progettato o alimentato per rispondere a questa domanda, ma è una questione provocatoria e interessante che merita la dovuta considerazione.
Nei pazienti sottoposti a HSCT allogenico, rimane poco chiaro se l’imatinib debba essere somministrato dopo il trapianto e, se sì, per quanto tempo. Uno studio tedesco in cui a tutti i pazienti diventati BCR-ABL-positivi dopo un HSCT è stato somministrato imatinib ha suggerito un beneficio – ci sono state alcune risposte a lungo termine nei pazienti che rispondevano all’imatinib in questo contesto.22 Burke et al.23 hanno riportato i risultati di una piccola serie retrospettiva di adulti, con alcuni pazienti oltre la prima remissione completa, che avevano ricevuto una varietà di regimi di condizionamento e cellule staminali da varie fonti diverse. Coloro che hanno ricevuto imatinib prima del trapianto di midollo osseo hanno avuto apparentemente migliori sopravvivenze complessive, libere da eventi e da ricadute rispetto a coloro che non l’hanno fatto. Tuttavia una differenza notevole tra i gruppi imatinib e non-imatinib era il numero significativamente maggiore di trapianti di sangue del cordone ombelicale nel gruppo imatinib e la più giovane età mediana del gruppo trattato con imatinib. L’imatinib post-trapianto è stato somministrato solo in due casi, quindi il suo ruolo non era valutabile.
Nonostante questi rapporti molto incoraggianti sul beneficio a breve termine derivante dall’uso di imatinib in Ph+ ALL, provenienti da molti importanti gruppi nazionali e cooperativi, c’è ancora poca o nessuna evidenza di un vantaggio di sopravvivenza a lungo termine dall’uso di imatinib. Infatti, ci sono alcune importanti limitazioni all’attività del farmaco, che suggeriscono che i benefici potrebbero essere limitati. Sebbene BCR-ABL sia necessario e sufficiente per lo sviluppo della leucemia mieloide cronica, questo non è il caso dell’ALL, poiché altre chinasi sono coinvolte nello sviluppo dell’ALL Ph+, in particolare le chinasi SRC24 che non sono bloccate da imatinib. Inoltre, c’è una crescente evidenza di mutazioni resistenti all’imatinib nell’ALL+, anche alla diagnosi.25 E’ anche possibile che i pazienti che ospitano cloni resistenti all’imatinib abbiano maggiori probabilità di sviluppare ulteriori mutazioni quando si usano TKI di seconda linea, sebbene i dati che suggeriscono questo siano stati generati in una popolazione di pazienti in cui la maggioranza dei pazienti aveva una leucemia mieloide cronica e solo una minoranza aveva l’ALL+.26
A differenza della leucemia mieloide cronica, non è ancora chiaro come valutare al meglio la risposta a imatinib nell’ALL Ph+. Gli studi nell’ALL Ph+ in cui i livelli di trascrizione di BCR-ABL sono stati monitorati e correlati alla risposta e all’esito a lungo termine non sono così semplici da interpretare come gli studi nella leucemia mieloide cronica e non è emersa una chiara definizione di risposta adeguata. Inoltre, anche negli studi di riferimento in cui imatinib e la chemioterapia di consolidamento/mantenimento sono stati confrontati con imatinib e HSCT allogenico, gli investigatori hanno monitorato la malattia residua con la citometria a flusso, piuttosto che con lo stato BCR-ABL, perdendo l’opportunità di determinare il ruolo del monitoraggio BCR-ABL nella determinazione dell’esito.27 Tra i casi in cui BCR-ABL è stato monitorato, Lee et al. hanno dimostrato che una riduzione di 3-log dei livelli di trascrizione dopo il primo mese di terapia con imatinib era un potente predittore di un ridotto rischio di recidiva.28 Al contrario, Yanada et al., per il Japanese Adult Leukemia Study Group, che hanno studiato il numero di trascrizione, piuttosto che predefinire un cut-off per la risposta, non hanno riportato alcuna associazione tra la negatività di BCR-ABL e l’esito a lungo termine.29 La presenza di mutazioni resistenti a imatinib e il loro sviluppo durante la terapia può spiegare perché la risposta molecolare iniziale potrebbe non essere predittiva dell’esito complessivo. Pfeifer et al.25 hanno riportato la presenza alla diagnosi di piccoli cloni Ph+ con mutazioni del dominio della chinasi che erano al di sotto del livello di rilevazione mediante sequenziamento diretto del cDNA. Mentre i tassi di risposta iniziali non differivano tra gli individui con e senza questi cloni, la ricaduta era considerevolmente più frequente tra i pazienti che presentavano le mutazioni.
Dasatinib è un candidato più attraente di imatinib per la terapia dell’ALL Ph+ grazie al suo più ampio spettro d’azione, ma è più tossico. C’è una buona evidenza di attività nell’ALL Ph+ recidivato o resistente.30 La tollerabilità nel contesto della chemioterapia combinata è meno chiara. I dati che indicano benefici nella terapia dell’ALL de novo sono attualmente disponibili solo in forma astratta. Impressionante, tutti i pazienti trattati con dasatinib e steroidi in uno studio italiano hanno raggiunto una remissione completa entro 1 mese dalla terapia. Dasatinib è attualmente in fase di valutazione in combinazione con il regime iperCVAD. Sembra tollerabile; i tassi di remissione completa sono circa il 90% e sono state osservate risposte molecolari. Tuttavia, il significato di qualsiasi risposta molecolare data a dasatinib in termini di risultato a lungo termine è, ancora, poco chiaro.
In sintesi, l’evidenza cumulativa indica che imatinib è un’aggiunta molto valida alla terapia di induzione per Ph+ ALL. Imatinib aumenta certamente la capacità della terapia di generare remissioni complete e molto probabilmente permette a più pazienti di sottoporsi a HSCT allogenico. Tuttavia, sembra improbabile che rappresenti un’opzione curativa a lungo termine per i pazienti con Ph+ ALL. La pratica standard rimane quella di utilizzare imatinib fin dalla diagnosi, in combinazione con la chemioterapia, al fine di ottenere una risposta rapida per facilitare il precoce HSCT allogenico, che attualmente è considerato quello che offre la migliore attività anti-leucemica.
Questo numero di Haematologica contiene il rapporto di uno studio PETHEMA e GETH sul ruolo di imatinib in Ph+ ALL.1 Questo piccolo studio mirava – in sostanza – a ‘scoprire cosa succedeva’ quando ai pazienti adulti con Ph+ ALL veniva dato imatinib associato alla chemioterapia durante l’induzione. L’HSCT allogenico era raccomandato per tutti i pazienti ed era consentito qualsiasi numero di fonti di donatori. Secondo il protocollo, l’imatinib doveva essere ripreso dopo il trapianto. Lo studio ha mostrato un tasso di remissione completa più alto con la combinazione di chemioterapia e imatinib rispetto ai controlli storici che ricevevano la sola chemioterapia. Ha anche mostrato che un numero maggiore di pazienti è stato in grado di sottoporsi a HSCT nella prima remissione completa, sempre in confronto al numero di controlli storici.
Anche se il protocollo dello studio prevedeva la somministrazione continua di imatinib per 1 anno dopo il trapianto, questo non era spesso possibile. L’inclusione di uno spettro aperto di possibili fonti di cellule staminali/tipi di trapianto (per esempio sangue del cordone ombelicale, condizionamento a intensità ridotta) con diversi potenziali di complicazioni post-trapianto rende problematica l’interpretazione di questa situazione, a causa del piccolo numero di pazienti studiati. Il valore di imatinib post-trapianto rimane indeterminato. Tuttavia, è significativo per la pratica clinica di routine che anche in un piccolo studio, non era pragmaticamente possibile somministrare imatinib dopo il trapianto in molti casi. Per quanto riguarda l’esito complessivo, i tassi di sopravvivenza libera da malattia e complessiva a 4 anni erano entrambi del 30%, che è un risultato piuttosto deludente nell'”era imatinib”, sorprendentemente, si confronta sfavorevolmente con i risultati di UKALL12/ECOG2993 in cui i tassi di sopravvivenza complessiva per i pazienti sottoposti a HSCT allogenico nell'”era pre-imatinib” erano del 44% (donatore fratello) e 36% (donatore non correlato).
I dati presentati supportano gli attuali approcci alla terapia di Ph+ ALL con imatinib e HSCT allogenico. Anche se con un follow-up più lungo rispetto agli studi iniziali, l’esito complessivo dei pazienti sottoposti a trattamento combinato con imatinib e chemioterapia seguito da un trattamento HSCT allogenico/imatinib non sembra differire sostanzialmente da quello che ci si potrebbe aspettare nell’era pre-imatinib. Questi dati sono benvenuti e informativi, ma non presentano alcuna sfida alla pratica attuale. Si può ancora concludere da questo studio che il valore complessivo di imatinib nel risultato a lungo termine di Ph+ ALL rimane incerto.