DISCUSSIONE
La poliartrite migratoria è un sintomo comune incontrato dai medici di base. La diagnosi differenziale è ampia e comprende cause infettive, artropatia indotta da cristalli, artrite reumatoide, sindromi vasculitiche, disturbi del tessuto connettivo e spondiloartriti6. Le eziologie meno comuni includono la malattia metastatica e le sindromi paraneoplastiche come la poliartrite carcinomatosa. L’eziologia del dolore articolare è spesso suggerita dall’anamnesi e dall’esame fisico. Tuttavia, la sovrapposizione di caratteristiche di eziologie diverse può complicare la diagnosi. Il nostro obiettivo è quello di rivedere la diagnosi differenziale della poliartrite infiammatoria prima di discutere specificamente la diagnosi, la fisiopatologia e il trattamento della CP.
La poliartrite carcinomatosa è stata riportata con una varietà di tumori solidi tra cui polmone, gastrico, colon, seno, ovaie, laringe e pancreas (Tabella 1) 3-5,7-11. La prevalenza esatta non è nota, ma si pensa che sia rara4,12. L’età di insorgenza generalmente riflette quella della neoplasia associata. Nella nostra revisione, compreso questo caso, i pazienti variavano da 43-76 con una mediana di 61 anni3-5,7-11. Non sembra esserci una predilezione di genere. È stato riportato che precede la diagnosi di cancro ovunque da 1 a 20 mesi, con la maggior parte dei tumori maligni che si manifestano entro 3 mesi dai sintomi articolari3-5,7-11.
Tabella 1
Caratteristiche cliniche della poliartrite carcinomatosa
Relazione del caso e (riferimento) | Tipo di neoplasia | Età/sesso | Simmetrico (S) vs. asimmetrico (A) | Tempistica* (settimane) | Intervento delle piccole articolazioni | |
---|---|---|---|---|---|---|
Caso attuale | Carcinoma a piccole cellule del polmone | 43 anni/M | A | 24 | + | |
Stummvoll et al. 4 | Adenocarcinoma del colon | 49 anni/M | S | 6 | + | |
Eggelmeijer et al. 9 | Carcinoma squamoso sopraglottico | 50 anni/M† | S | 44/52 | +/+ | |
Bennett et al. 10 | Adenocarcinoma dell’ovaio | 59 anni/F | S | 12 | + | |
Madiedo JM et al. 7 | Non-carcinoma a piccole cellule | 59 anni/F | S | 28 | + | |
Pines et al. 5 | Cancro al seno | 60 anni/F | S | 14 | + | |
Pines et al. 5 | primario sconosciuto | 62 anni/F | S | 12 | + | |
Pines et al. 5 | Carcinoma a cellule di avena | 68 anni/M | S | 6 | + | |
Chuan et al. 8 | Adenocarcinoma tubulare dello stomaco | 68 anni/M | S | 80 | + | |
Bradley et al. 3 | Carcinoma a cellule fusate | 69 anni/M | S | 6 | + | |
Stummvoll et al. 4 | Carcinoma a piccole cellule del polmone | 70 anni/M | S | 4 | + | |
Simon e Ford 11 | Adenocarcinoma Del colon | 76 anni/F | S | S | 16 | + |
F = femmina, M = maschio
+ Positivo, – negativo
*Periodo di tempo tra i sintomi dell’artrite e la diagnosi di neoplasia
†Questo paziente ha presentato due volte la poliartrite da carcinoma
La CP è una diagnosi di esclusione. Pertanto, i medici devono essere in grado di escludere altre cause più comuni di poliartrite presentate nella tabella 2. Caratteristiche suggestive di artrite batterica come la febbre, insorgenza improvvisa, monoartrite, aspirazione purulenta, e fattori di rischio come l’uso di droga IV, malattie sessualmente trasmesse, immunosoppressione, e / o segni extra-articolari di infezione sono generalmente assenti 6. Anche se la malattia di Lyme può presentare con una poliartrite asimmetrica, titoli sierici negativi, una mancanza di esposizione, e l’assenza di altri sintomi sistemici può escludere questa diagnosi6. Sponyloarthropathies sieronegative come l’artrite reattiva e l’artrite enteropatica di solito può essere identificato dalla storia clinica. L’artrite reattiva si verifica generalmente da 1 a 3 settimane dopo un episodio di uretrite o diarrea secondaria a Salmonella, Shigella, clamidia, Yersinia, o infezione da Campylobacter6. Il coinvolgimento assiale è comune con dolore alla schiena e sacroillite spesso osservati. Le articolazioni periferiche più comuni coinvolte sono i piedi, le caviglie e le ginocchia. Altri segni sistemici includono lesioni mucocutanee e uveite6. A differenza della CP, l’artrite reattiva risponde ai FANS. L’artrite enterica si osserva in associazione con la malattia infiammatoria intestinale (IBD). L’anamnesi del nostro paziente, l’aspirazione sterile delle articolazioni e la mancanza di risposta ai FANS depongono contro le artropatie infettive e sieronegative. Le artropatie indotte da cristalli possono essere facilmente distinte dalla CP attraverso l’aspirazione articolare. La mancanza di cristalli nell’aspirato articolare del nostro paziente esclude la gotta o la pseudogotta.
Tabella 2
Diagnosi differenziale della poliartrite migratoria
artrite reumatoide palindromica
artropatia indotta da cristalli
artrite reattiva
malattia autoimmune (es, SLE, febbre reumatica)
Poliartrite infettiva (es. malattia di Lyme, clamidia)
L’osteoartropatia ipertropica (HOA) è un’altra sindrome paraneoplastica caratterizzata da oligoartrite, clubbing delle dita delle mani e dei piedi, e periostiti delle estremità distali delle ossa lunghe (2). Spesso colpisce le ginocchia, le caviglie, i gomiti, i polsi e le articolazioni metacarpofalangee (MCP) e interfalangee prossimali (PIP). L’HOA è solitamente simmetrica, dolorosa e può essere associata a tenerezza delle ossa adiacenti. Il nostro paziente non aveva alcun clubbing o tenerezza sulle ossa lunghe. Inoltre, non si vedeva alcuna reazione periostale sulle radiografie delle articolazioni. Quindi, non abbiamo ritenuto che l’HOA fosse l’eziologia dell’artrite.
Sindromi vasculitiche, disturbi autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico e la febbre reumatica, e disturbi del tessuto connettivo come la sclerodermia e il disturbo misto del tessuto connettivo possono tutti avere un coinvolgimento poliarticolare. Tuttavia, la CP manca delle altre manifestazioni sistemiche che caratterizzano questi disturbi, come il coinvolgimento neurologico, le lesioni mucocutanee, la claudicazione, il fenomeno di Raynaud, il coinvolgimento renale, i disturbi gastrointestinali e gli anticorpi associati come ANA, anti-dsDNA, anti-Smith, anti-RNP, anti-centromero e Scl-70. La mancanza di coinvolgimento del sistema del nostro paziente e l’ANA negativo sono stati contro un disordine del tessuto connettivo, una vasculite o un LES. La febbre reumatica può anche presentarsi come artrite migratoria, ma è preceduta da faringite e accompagnata da altri segni sistemici, come la cardite e l’eritema marginatum, che erano assenti nel nostro paziente.
In assenza di una neoplasia nota, la CP può essere difficile da differenziare dall’artrite reumatoide (RA). Il picco di insorgenza dell’AR è stato riportato tra i 30-55 anni di età; tuttavia, l’incidenza aumenta con l’aumentare dell’età, rendendo la distinzione tra AR e CP particolarmente difficile nelle popolazioni più anziane. L’artrite in entrambe le condizioni si presenta generalmente nel corso di settimane o mesi3-5,6,8-11. In entrambe le condizioni, i pazienti presentano comunemente gonfiore dei tessuti molli, limitata gamma di movimento delle articolazioni interessate e rigidità mattutina3-6,8-11. Caratteristiche coerenti con la malattia cronica e l’infiammazione, tra cui l’anemia, un elevato tasso di sedimentazione eritrocitaria e la proteina c-reattiva, sono spesso osservati3-7,11. Storicamente, la CP è stata caratterizzata da una tarda età di insorgenza, un’insorgenza acuta, un coinvolgimento asimmetrico delle articolazioni, una predilezione per le articolazioni degli arti inferiori, l’esclusione dei polsi e delle mani, cambiamenti radiografici benigni e un fattore reumatoide assente2,13-14. Tuttavia, la nostra revisione ha mostrato che le osservazioni di cui sopra spesso non sono viste. Infatti, nella nostra revisione di 13 casi che coinvolgevano 12 pazienti, abbiamo notato un coinvolgimento articolare simmetrico dei polsi e delle mani in 12 casi. Sei dei 13 casi avevano un fattore reumatoide rilevabile quando riportato3-5,7-11. La presenza del fattore reumatoide in questi casi può essere parzialmente spiegata dalla malignità sottostante, che è associata a un fattore reumatoide positivo nel 10-20% dei pazienti13. Tuttavia, il numero di casi positivi che abbiamo trovato ha superato il numero previsto con la sola malignità. Quindi, le caratteristiche che sono state storicamente utilizzate per differenziare tra CP e RA non sono sempre affidabili. Gli ANA erano positivi in 4 dei 13 casi che abbiamo esaminato3-5,7-11. Il fluido articolare mostra generalmente cambiamenti infiammatori aspecifici2,3,11,13. Gli studi radiografici sono generalmente irrilevanti con l’eccezione dei cambiamenti legati all’età2,4,8,10. I risultati di laboratorio e radiografici nella CP sono riassunti nella tabella 3.
Tabella 3
Caratteristiche di laboratorio e radiografiche della CP
Relazione del caso e (riferimento) | Fattore reumatoide | ANA | ESR (mm/h) | CRP (mg/dl) | Fluido sinoviale | X-ray |
---|---|---|---|---|---|---|
Caso presente | + | – | 106 | 11.5 | SI | N |
Stummvoll et al. 4 | – | – | 35 | 2.9 | NP | STS |
Eggelmeijer et al. 9 | -/- | -/- | 30/53 | NP | NP | MDC/MDC |
Bennett et al. 10 | + | + | 36/132 | 4+ | NS | MDC |
Madiedo et al. 7 | – | – | 110 | NP | N | N |
Pines et al. 5 | – | – | NP | NP | NP | NP |
Pines et al. 5 | + | + | 95 | NP | NP | NP |
Pines et al. 5 | + | – | N | NP | NP | NP |
Chuan et al. 8 | + | – | 103 | NP | NP | N |
Bradley et al. 3 | – | + | 107 | NP | SI | STS |
Stummvoll et al. 4 | – | + | 53 | 4.6 | NP | STS |
Simon e Ford 11 | + | – | 97 | 3.0 | SI | NE |
+ Positivo, – negativo, STS = gonfiore dei tessuti molli, SI = infiammazione sterile, N = normale, MDC = cambiamenti degenerativi minimi, NE = restringimento dello spazio articolare ed erosioni, NS = non specifico, NP = non eseguito
CP risponde al trattamento della neoplasia sottostante. Nella nostra revisione di 13 casi, 12 pazienti hanno avuto la risoluzione dei sintomi dopo la resezione chirurgica e/o la chemioterapia3-5,7-11. Il ritorno dei sintomi artritici può annunciare la recidiva del tumore9. Tradizionalmente, la risposta alla chemioterapia è stata utilizzata per differenziare tra CP e RA palindromica. Questo non è sempre affidabile in quanto gli agenti chemioterapici sono stati usati per trattare la RA refrattaria. Tuttavia, la mancanza di precedenti episodi di artrite migratoria nei nostri pazienti, la mancata risposta ai FANS e al prednisone, così come la diagnosi concomitante di una neoplasia rendono la CP la diagnosi più probabile. Un ulteriore mezzo per differenziare questi due disturbi è la misurazione degli anticorpi anti peptide ciclico citrullinato. Gli anticorpi anti-CCP hanno una sensibilità simile a quella della RA (50-75%) con una specificità maggiore (90-95%). Nella RA precoce (3-6 mesi di sintomi) la sensibilità dell’anti-CCP è del 50-60%15. A nostra conoscenza l’anti-CCP non è stato riportato in associazione con il CP. Un anti-CCP non è stato misurato nel nostro paziente alla luce della sua risposta alla chemioterapia e alla diagnosi di cancro.
La patogenesi di questo disturbo è sconosciuta. Ci sono state molte speculazioni sul possibile ruolo dei complessi immunitari circolanti (CIC), che sono stati osservati in oltre il 60% di alcuni tipi di cancro3. Bennett et al. hanno trovato livelli elevati di un fattore attivante le piastrine che è scomparso con la resezione del tumore e la risoluzione dei sintomi10. Hanno ipotizzato che questo fattore potrebbe essere costituito da immunocomplessi circolanti che sono noti per essere attivatori piastrinici. I CIC potrebbero portare a una risposta infiammatoria sterile se depositati nella sinovia. Anche se non hanno testato la presenza di CIC, Bradley e Pinals non sono riusciti a dimostrare immunocomplessi in studi di immunofluorescenza della sinovia in un paziente con CP secondaria al carcinoma a cellule fusate del polmone. Il loro fallimento nel dimostrare gli immunocomplessi, oltre alla rarità del CP rispetto alla presenza complessiva di CIC, suggerisce che altri fattori giocano un ruolo primario. Altri meccanismi proposti includono una reazione incrociata tra gli antigeni del tumore e la sinovia, la rottura delle barriere “antiartritiche” da parte del tumore o la risposta immunitaria al tumore, e un fenomeno autoimmune che coinvolge i linfociti originati nei linfonodi iperplastici che drenano i siti tumorali2,3,8,14. Finora, nessuno dei meccanismi proposti è stato comprovato.
La poliartrite carcinomatosa è una rara entità clinica associata a una varietà di tumori. La diagnosi differenziale per la CP è ampia. La CP è una diagnosi di esclusione. L’anamnesi e l’esame fisico possono spesso distinguere la CP da altre cause più comuni di artrite poliarticolare. Tuttavia, differenziare la CP dall’AR può essere abbastanza impegnativo. Questa distinzione è critica per una pronta terapia della malattia. Spesso la CP non rientra nella presentazione storicamente descritta. Non ci sono test diagnostici definitivi, e alla fine il sospetto clinico è il fattore più importante per una diagnosi accurata. Dovrebbe essere sospettata in pazienti con una nuova insorgenza di artrite migratoria acuta in un’età relativamente tardiva. La presenza del fattore reumatoide e il coinvolgimento dei polsi e delle mani non dovrebbero diminuire il sospetto clinico, in particolare nei pazienti con fattori di rischio per il cancro. Non ci sono chiare raccomandazioni per l’estensione dello screening del cancro in questi pazienti. Come minimo, dovrebbe essere fatto uno screening appropriato all’età. Il trattamento della CP è il trattamento della neoplasia sottostante. La ricomparsa dei sintomi artritici dovrebbe indurre un’indagine per la recidiva del tumore.