Parkinson’s disease (PD) è una malattia cronica, progressiva, neurodegenerativa con una eziologia multifattoriale. Caratterizzata da segni caratteristici di bradicinesia, rigidità, tremore e instabilità posturale, è superata solo dal morbo di Alzheimer come il più comune disordine neurodegenerativo.1-5 La PD impone un onere sostanziale ai pazienti, alle famiglie dei pazienti e ai caregiver,6 ed è associata a un aumento significativo della morbilità e della disabilità; i tassi di mortalità sono più alti e l’aspettativa di vita più bassa rispetto alla popolazione generale.5,7-9 L’onere economico della malattia è sostanziale, legato ai costi diretti/indiretti e all’utilizzo delle risorse mediche.6,8,10
I fornitori di assistenza gestita e i piani sanitari hanno bisogno di un’ampia comprensione del PD e della sua gestione per 3 motivi principali:
1. 2. La prevalenza della PD aumenta con l’età.4,11 Ciò è fonte di crescente preoccupazione, poiché il numero di casi di PD sta aumentando a causa dell’allungamento dell’aspettativa di vita in molte popolazioni, compresi gli Stati Uniti, con un maggiore bisogno di risorse sanitarie.2,12
3. Si prevede che i costi sanitari relativi alla PD aumenteranno drasticamente nel prossimo futuro.10
Questo supplemento in 3 parti viene fornito ai fornitori di cure gestite per aiutarli ad affrontare le questioni relative al miglioramento della cura dei pazienti con PD.
EpidemiologiaLa prevalenza della PD sale dallo 0,3% nella popolazione generale degli Stati Uniti all’1% – 2% nelle persone di 65 anni o più; alcuni dati indicano una prevalenza del 4% – 5% negli individui > 85 anni.2,4,5 L’età abituale di insorgenza è l’inizio degli anni ’60, anche se fino al 10% delle persone colpite ha 45 anni o meno; quest’ultimo gruppo viene definito “youngonset” PD.5,11 Negli Stati Uniti, ci sono attualmente fino a 1 milione di persone con diagnosi di PD, che è più grande del numero combinato di casi di sclerosi multipla, sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e distrofia muscolare.1 Circa 40.000 casi di PD sono diagnosticati ogni anno, che per definizione non include le migliaia di nuovi casi che rimangono non rilevati.1 Il rischio di PD nel corso della vita nei maschi è del 2,0% e 1,3% per le donne.8 L’incidenza della malattia sembra essere inferiore negli afroamericani rispetto ai caucasici.5
Eziologia e fattori di rischio
Il segno distintivo patologico della PD è la degenerazione dei neuroni dopaminergici nella substantia nigra pars compacta (SNc), con conseguente esaurimento della dopamina striatale.2,15 Questo neurotrasmettitore regola il flusso eccitatorio e inibitorio dei gangli della base.2,5,15
Alcuni neuroni superstiti contengono inclusioni intracitoplasmatiche eosinofile, o corpi di Lewy, che sono in parte composti da numerose proteine. Alcuni ipotizzano che l’accumulo di proteine svolga un ruolo di primo piano nella patogenesi del PD familiare e sporadico,2,14-16 e la comparsa di proteine nei corpi di Lewy tende a sostenere questa nozione. I corpi di Lewy sembrano rappresentare le conseguenze della patologia sottostante. L’evidenza suggerisce che queste inclusioni intracitoplasmatiche non sembrano deleterie per le cellule, e possono addirittura essere citoprotettive.2 La neurodegenerazione del SNc può verificarsi in assenza di corpi di Lewy sia nei casi sporadici che familiari di PD; viceversa, i corpi di Lewy possono essere presenti in assenza di neurodegenerazione.2 Tuttavia, la presenza di corpi di Lewy è necessaria per la conferma patologica di una diagnosi clinica di iPD.5
Il processo neurodegenerativo nella PD non si limita al SNc, e la perdita neuronale con formazione di corpi di Lewy si verifica anche in altre regioni del cervello,5,15-17 il che può spiegare le caratteristiche motorie e non motorie della malattia.
Espressione clinica e decorso
Tabella 1
Quattro manifestazioni motorie cardinali sono le caratteristiche centrali della PD: (1) tremore a riposo, (2) bradicinesia (lentezza del movimento), (3) rigidità spesso con una qualità a ruota dentata, e (4) instabilità posturale (compromissione dei riflessi posturali), che si verifica più tardi nella malattia.5,18 I sintomi riferiti dai pazienti quando è coinvolta la mano dominante includono la micrografia (scrittura anormalmente piccola e angusta) e la compromissione di altri compiti fini, come allacciare i bottoni. I sintomi motori di solito iniziano asimmetricamente ma si diffondono gradualmente al lato controlaterale,5,11 anche se il lato del coinvolgimento iniziale tende a rimanere il più gravemente colpito per tutto il corso della malattia. Le caratteristiche di queste caratteristiche motorie cardinali sono mostrate in .4,5,11,13 Sebbene queste caratteristiche possano essere presenti anche in altre forme di parkinsonismo, l’esordio asimmetrico, la progressione graduale e la risposta alla levodopa in assenza di risultati neurologici diversi dal parkinsonismo sono indizi che il paziente ha la DPI.
Si riconosce sempre più che i sintomi non motori, specialmente la depressione, la demenza e la psicosi, contribuiscono all’eccesso di disabilità nella PD.3,9,21 I sintomi non motori dominano il quadro clinico con il progredire della PD e possono anche contribuire a ridurre l’aspettativa di vita.7,9 La maggior parte non risponde, e può essere aggravata, dalla terapia di sostituzione della dopamina.9 È preoccupante il fatto che, a differenza dei sintomi motori, i sintomi non motori del PD sono spesso non riconosciuti e non trattati o trattati male nella pratica clinica, portando in ultima analisi ad un aumento dei costi e dell’utilizzo della sanità.9
La depressione è frequente nel PD ed è il disturbo neuropsichiatrico più comune, colpendo fino al 50% dei pazienti.5,9,19-21 La depressione è spesso in comorbilità con l’ansia e può verificarsi in qualsiasi fase della malattia, anche prima della comparsa dei sintomi motori. Altre caratteristiche non motorie che possono verificarsi precocemente nella PD sono la disfunzione autonomica, il deterioramento cognitivo e la disfunzione olfattiva (iposmia, una ridotta capacità di sentire gli odori, o anosmia, che è la perdita dell’olfatto).
Il deterioramento cognitivo nella PD è caratterizzato da deficit nelle abilità esecutive, deficit di recupero della memoria e deterioramento dell’attenzione e delle abilità visuospaziali, con l’età che avanza come principale fattore di rischio.5,19 Durante il follow-up a lungo termine dei pazienti con PD, una percentuale sostanziale svilupperà alla fine la demenza; una prevalenza del 78% è stata riportata in un recente studio prospettico a lungo termine.20 La demenza è rara nell’iPD precoce, e la sua comparsa precoce dovrebbe mettere in discussione la diagnosi di PD e può suggerire una diagnosi di demenza a corpi di Lewy (DLB).5,13 L’anosmia e l’iposmia sono così comuni nella PD che il test olfattivo è in fase di valutazione come biomarcatore precoce per identificare i pazienti a rischio di sviluppare PD; la perdita dell’olfatto è anche un segno che ha utilità nella diagnosi differenziale, aiutando a distinguere la PD da altre condizioni.5,9 L’anosmia non risponde alla terapia dopaminergica.5
La psicosi, in particolare allucinazioni e pensieri deliranti, è anch’essa comune nella PD, presente nel 15%-40% dei pazienti trattati20 e tende a manifestarsi più tardi nel corso della malattia. Sebbene ci sia una chiara associazione tra la terapia dopaminergica e la psicosi, l’eziologia della psicosi è complessa.20 Altri fattori di rischio per la psicosi sono l’età avanzata, il deterioramento cognitivo, il deficit visivo, i disturbi del sonno, la depressione in comorbilità, la durata e la gravità crescente della malattia.19,20
I disturbi del controllo degli impulsi (ICD) (Tabella 2) sono sempre più riconosciuti come un disturbo psichiatrico relativamente comune nella PD, che si verifica fino al 10% dei pazienti in un dato momento. Gli ICD più comunemente riportati nella PD sono il gioco d’azzardo compulsivo, l’acquisto, il comportamento sessuale e l’alimentazione, e il loro verificarsi può essere devastante per i pazienti e i caregiver. Recenti ricerche suggeriscono un’associazione tra l’uso di agonisti della dopamina e gli ICD nella PD.
Altra comorbidità. Le caratteristiche non motorie sono considerate comorbidità nella PD. Tuttavia, altri tipi più generali di comorbidità sono stati riportati separatamente in vari studi. Alcune di queste comorbidità non motorie includono, ma non sono limitate a, cadute e lesioni (in particolare trauma cranico e frattura dell’anca); cancro, compreso il melanoma maligno; ipertensione, ictus, insufficienza cardiaca e altre malattie o disturbi cardiovascolari; alterata tolleranza al glucosio e diabete; e polmonite.22-27 La valutazione specifica di queste comorbidità va oltre lo scopo di questa revisione. Tuttavia, va notato che un’associazione definitiva tra queste complicazioni e la PD rimane poco chiara.
Progressione e mortalità. La PD è una malattia cronica e lentamente progressiva. Sia i sintomi motori che quelli non motori peggiorano nel tempo. Prima della disponibilità di un trattamento sintomatico efficace, la progressione dei sintomi motori portava ad una grave disabilità dopo <10 anni di malattia.7 Anche se la terapia dopaminergica tratta efficacemente i sintomi, non è stato stabilito se il risultato a lungo termine sia alterato.7
La PD non è considerata una “fatale” malattia,1 ma la mortalità nei pazienti con PD selezionati dalla comunità è generalmente più alta di quella della popolazione generale, indipendentemente dalla levodopa o da altra terapia.9,28,29 La morte è tipicamente causata da complicazioni secondarie della malattia; la polmonite è la più comune, seguita da eventi cardiovascolari (incluso l’ictus) e dal cancro.9,28
L’aspettativa di vita nella PD rispecchia la sua associazione con l’aumento della mortalità. Le stime per l’aspettativa di vita (LE) e l’età al momento della morte (AAD) sono state calcolate sulla base della revisione della letteratura e del confronto con la popolazione generale del Regno Unito.29 LE e AAD si sono dimostrate ridotte per tutte le età di insorgenza ed erano maggiori nel PD ad esordio giovane. Per i casi più giovani con insorgenza di PD tra i 25 e i 39 anni, LE e AAD erano 38 anni e 71 anni, rispettivamente—ciascuno circa 10 anni più breve rispetto alla popolazione generale.
Nello studio di Sydney,28 la durata media della malattia dalla diagnosi al momento della morte era di 9,1 anni.
Il peso della PD
Approccio graduale. La diagnosi di PD rimane clinica. Si suggerisce il seguente approccio in 3 fasi, adattato dai criteri stabiliti dalla UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank,5,42 così come altri criteri diagnostici pubblicati.
Step 1. Identificazione di una sindrome parkinsoniana. I criteri comunemente usati sono la presenza di bradicinesia e almeno 1 dei seguenti: rigidità muscolare, tremore a riposo da 4 a 6 Hz, e/o instabilità posturale.5,42
Step 2. Esclusione di altre cause di parkinsonismo. La differenziazione del PD da altre cause di parkinsonismo è fondamentale. Questo include la separazione dalle forme secondarie (sintomatiche) e dalle sindromi atipiche (parkinson-plus), che spesso possono essere impegnative.
Le forme SECONDARIE O SINTOMATICHE comprendono il parkinsonismo indotto da farmaci, più comunemente legato agli antipsicotici e agli agenti antiemetici; il parkinsonismo postinfettivo (per esempio, le conseguenze dell’encefalite virale del Nilo occidentale); le lesioni strutturali, come l’ictus o l’idrocefalo; lesioni vascolari; condizioni metaboliche, tra cui Wilson’malattia di s; trauma (parkinsonismo post traumatico); e insulti tossici, come quelli causati da monossido di carbonio, manganese, o 1-metil-4-fenile 1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP).4,5,11,13,43 I farmaci prescritti frequentemente implicati nello sviluppo del parkinsonismo sono aloperidolo, risperidone, metoclopramide e proclorperazina.13
Le CONDIZIONI DI PARKINSON-PLUS comprendono il morbo di Alzheimer’s con segni extrapiramidali; la paralisi sopranucleare progressiva; atrofia del sistema multiplo, come la sindrome di Shy-Drager; degenerazione corticobasale gangliare; DLB; atassie cerebellari spinali; degenerazione striatonigrale; e complesso SLA/parkinsonismdementia di Guam.4,5,11,13
Fase 3. Identificazione delle caratteristiche di supporto. Diversi criteri di supporto possono aumentare il valore predittivo positivo della diagnosi clinica di PD rispetto al gold standard della conferma patologica.5,42 Almeno 3 caratteristiche di supporto aggiungono molto alla fiducia diagnostica. Importante è la risposta ad un adeguato dosaggio di levodopa, che è richiesto per la diagnosi clinica di PD.4,5 La disfunzione olfattiva può essere molto utile nel distinguere il PD da altri tipi di parkinsonismo.4
Uso del Neuroimaging. Le neuroimmagini non giocano un ruolo nella diagnosi di PD. La tomografia computerizzata e la risonanza magnetica (MRI) non mostrano pattern specifici legati alla PD4,5 e non sono indicati nel paziente con caratteristiche tipiche della malattia. Tuttavia, il neuroimaging può essere utile nei pazienti che presentano caratteristiche atipiche per aiutare a escludere altre cause di parkinsonismo. Alcuni specialisti raccomandano la risonanza magnetica: (1) per i pazienti che si presentano atipici; (2) per i pazienti che rispondono in modo subottimale alla terapia; o (3) se c’è preoccupazione per eziologie alternative dei sintomi parkinsoniani.5
Valutazione del paziente
Il numero di casi di PD aumenterà drammaticamente in futuro, accompagnato da un aumento dell’utilizzo delle risorse mediche e dei costi sanitari. Alcuni studi hanno dimostrato la difficoltà di diagnosticare la PD e lo scarso riconoscimento dei suoi sintomi non motori invalidanti, suggerendo la necessità di migliorare la conoscenza delle tecniche di diagnosi e di monitoraggio di questa malattia. Sempre più pazienti con PD saranno visti dal clinico negli anni a venire, e una diagnosi accurata aumenta la possibilità di un trattamento efficace e di una ridotta disabilità nel tempo, che riduce i costi sanitari diretti e indiretti. I sintomi neuropsichiatrici non motori in comorbilità del PD, come la depressione e il deterioramento cognitivo, sono particolarmente importanti, perché possono essere più invalidanti per il paziente rispetto ai sintomi motori. Lo screening dei sintomi neuropsichiatrici e il loro efficace trattamento e monitoraggio miglioreranno il funzionamento e la qualità della vita del paziente con PD, che sono gli obiettivi primari della gestione.
2. McNaught KS, Olanow CW. Aggregazione proteica nella patogenesi della malattia di Parkinson familiare e sporadica. Neurobiol Aging. 2006;27:530-545.
4. Rao SS, Hofmann LA, Shakil A. Malattia di Parkinson: diagnosi e trattamento. Am Fam Physician. 2006;74:2046-2054.
6. Dowding CH, Shenton CL, Salek SS. Una revisione della qualità di vita legata alla salute e l’impatto economico della malattia di Parkinson. Farmaci Invecchiamento. 2006;23:693-721.
8. Leibson CL, Long KH, Maraganore DM, et al. Direct medical costs associated with Parkinson’s disease: a population-based study. Mov Disord. 2006;21:1864-1871.
10. Huse DM, Schulman K, Orsini L, Castelli-Haley J, Kennedy S, Lenhart G. Burden of illness in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2005;20:1449-1454.
12. Muller T, Voss B, Hellwig K, Josef Stein F, Schulte T, Przuntek H. Beneficio del trattamento e costi giornalieri dei farmaci associati al trattamento della malattia di Parkinson in una clinica di malattia di Parkinson. Farmaci CNS. 2004;18:105-111.
14. Olanow CW, McNaught KS. Sistema Ubiquitina-proteasoma e malattia di Parkinson. Mov Disord. 2006;21:1806-1823.
16. McNaught KS, Jackson T, JnoBaptiste R, Kapustin A, Olanow CW. Disfunzione proteasomica nella malattia di Parkinson sporadica. Neurologia. 2006;66:S37-S49.
18. Rezak M. Attuali opzioni di trattamento farmacoterapeutico nella malattia di Parkinson. Dis Mon. 2007;53:214-222.
20.Weintraub D, Stern MB. Complicazioni psichiatriche nella malattia di Parkinson. Am J Geriatr Psychiatry. 2005;13:844-851.
22. Zesiewicz TA, Strom JA, Borenstein AR, et al. Insufficienza cardiaca nella malattia di Parkinson: analisi della United States Medicare current beneficiary survey. Parkinsonism Relat Disord. 2004;10:417-420.
24. Constantinescu R, Romer M, Kieburtz K; DATATOP Investigators of the Parkinson Study Group. Melanoma maligno nelle fasi iniziali della malattia di Parkinson: lo studio DATATOP. Mov Disord. 2007;22:720-722.
26. Leibson CL, Maraganore DM, Bower JH, Ransom JE, O’Brien PC, Rocca WA. Condizioni comorbide associate alla malattia di Parkinson: uno studio basato sulla popolazione. Mov Disord. 2006;21:446-455.
28. Hely MA, Morris JG, Traficante R, Reid WG, O’Sullivan DJ, Williamson PM. Lo studio multicentrico di Sydney sulla malattia di Parkinson: progressione e mortalità a 10 anni. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;67:300-307.
30. Reese SL. Fattori psicosociali nella malattia di Parkinson. Dis Mon. 2007;53:291-295.
32. Pechevis M, Clarke CE, Vieregge P, et al. Effetti delle discinesie nella malattia di Parkinson sulla qualità della vita e sui costi sanitari: uno studio prospettico europeo. Eur J Neurol. 2005;12:956-963.
34. Hudson PL, Toye C, Kristjanson LJ. Le persone con la malattia di Parkinson beneficerebbero delle cure palliative? Palliat Med. 2006;20:87-94.
36. Noyes K, Liu H, Li Y, Holloway R, Dick AW. Onere economico associato alla malattia di Parkinson sugli anziani beneficiari di Medicare. Mov Disord. 2006;21:362-372.
paese. Mov Disord. 2006; 21:1755-1758.
39. Guttman M, Slaughter PM, Theriault ME, DeBoer DP, Naylor CD. Onere di parkinsonismo: uno studio basato sulla popolazione. Mov Disord. 2003;18:313-319.
41. Spottke AE, Reuter M, Machat O, et al. Costo della malattia e suoi predittori per la malattia di Parkinson in Germania. Farmacoeconomia. 2005;23:817-836.
43. Singh N, Pillay V, Choonara YE. Progressi nel trattamento della malattia di Parkinson. Prog Neurobiol. 2007;81:29-44.
45. Unified Parkinson’s Disease Rating Scale. MD Virtual University. www.mdvu.org/pdf/updrs. Accessed October 15, 2007.
47. Den Oudsten BL, Van Heck GL, De Vries J. L’idoneità delle misure basate sul paziente nel campo della malattia di Parkinson: una revisione sistematica. Mov Disord. 2007;22:1390-1401.