I partner di menina sono stati identificati nei compartimenti nucleare e citoplasmatico (Poisson et al., 2003); questi hanno incluso una varietà di proteine di regolazione trascrizionale, citoscheletriche, di elaborazione e riparazione del DNA (Agarwal et al., 2005). Nessuno dei partner di menina o delle vie di menina è stato ancora dimostrato essere critico nella tumorigenesi della MEN1 o nella fisiologia normale di menina.
Menina-Nm23: Attraverso l’interazione con un soppressore putativo di metastasi tumorali, nm23H1/nucleoside difosfato chinasi (nm23), menina può regolare un’attività GTPasi (Yaguchi et al., 2002).
Menina-ASK: L’attivatore della chinasi della fase S (ASK) è un componente del complesso delle chinasi del ciclo di divisione cellulare (CDC), cruciale per la proliferazione cellulare, e interagisce con menina. Menin può inibire la proliferazione cellulare indotta da ASK in vivo (Schnepp et al., 2004).
Menin- Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP): Menin interagisce con le proteine del filamento intermedio, come GFAP e vimentina. Menin e GFAP colocalizzano nella fase S-G2 del ciclo cellulare nelle cellule di glioma. Tale interazione potrebbe servire come rete di sequestro citoplasmatico per la menina nella fase S e all’inizio della fase G2 del ciclo cellulare (Huang et al., 1999). La menina potrebbe avere un ruolo inibitorio prima dell’inizio della fase S, e deve essere trasferita nel citoplasma per permettere alla fase S di procedere (Suphapeetiporn et al., 2002; Lin et al., 2003). Così, la rete di filamenti intermedi potrebbe sequestrare la menina lontano dal nucleo e dai suoi geni bersaglio (Lopez-Egido et al., 2002).
Menina-Jun D: Menin interagisce in diversi sistemi di test direttamente con JunD, un membro della famiglia AP1 dei fattori di trascrizione, reprimendo l’attività trascrizionale di JunD (Agarwal et al., 1999). Gli studi hanno dimostrato che la menina si lega direttamente alla forma completa di JunD (FL-JunD) in condizioni normali convertendo JunD in un soppressore della crescita, mentre junD agisce come un promotore della crescita quando non è in grado di legare la menina (Yazgan et al., 2001; Agarwal et al., 2003). La conversione di JunD in un oncogene potrebbe essere una componente della tumorigenesi associata alla MEN1.
Menina-MLL: L’immunoprecipitazione della menina ha mostrato che la menina potrebbe essere associata a diverse proteine in un grande complesso. I componenti del complesso umano sono altamente omologhi ai componenti di un complesso trascrizionale del lievito, chiamato COMPASS (Hughes et al., 2004). È interessante notare che Menin non ha un omologo nel lievito. L’interazione diretta di Menin nel complesso umano sembra essere con MLL1 o MLL2. MLL1 è stato studiato in dettaglio come la proteina Mixed Lineage Leukemia che subisce il riarrangiamento come causa in molte leucemie. L’interazione di Menin con MLL1 nell’emopoiesi o nella leucemogenesi sembra essere come un promotore della crescita; in questa modalità, non spiega la soppressione della crescita nel processo MEN1 (Yokoyama et al., 2005). Tuttavia, il complesso MLL1 può anche agire sul promotore dei geni p18 e p27, dove la sua espressione di questi geni risulta nella soppressione della crescita (Milne et al., 2005).
Menina-Fattore di crescita trasformante β (TGFβ): Il ruolo del TGFβ nella tumorigenesi è complesso. Può stimolare la tumorigenesi, causando l’invasione delle cellule tumorali e le metastasi, mentre generalmente causa l’inibizione della crescita nelle cellule normali, comprese quelle epiteliali, endoteliali e fibroblastiche. L’attivazione del recettore TGFβ stimola i fattori di trascrizione della famiglia Smad, che trasferiscono i suoi effetti al nucleo. TGFβ aumenta l’espressione di menina in modo dose-dipendente; al contrario, una menina ridotta interferisce con l’inibizione mediata da TGFβ della proliferazione cellulare nelle cellule endocrine (Kaji et al., 2001). Il TGFβ esercita risposte inibitorie e trascrizionali attraverso Smad2 e Smad3, che si associano con il mediatore comune Smad4 dopo la fosforilazione mediata dal recettore di diversi substrati. La traslocazione di questo complesso nel nucleo porta all’aumento dell’espressione di specifici geni bersaglio. Si è scoperto che Menin interagisce fisicamente con Smad3, e una funzione menin compromessa blocca gli effetti trascrizionali di TGFβ mediati da Smad3 (Kaji et al., 2001). L’alterazione della segnalazione di TGFβ potrebbe interrompere lo stato stazionario cellulare bilanciato, spingendo le cellule verso una crescita inappropriata e la formazione del tumore.
Menina-Insulin-like Growth Factor Binding Protein 2(IGFBP-2): Menin può anche controllare la proliferazione attraverso la soppressione della IGFBP-2 endogena, che inibisce la proliferazione cellulare indotta dagli IGF e dal TGFβ (La et al., 2004b). La soppressione mediata da Menin di IGFBP-2 è, almeno in parte, eseguita attraverso l’alterazione della struttura della cromatina del promotore del gene IGFBP-2 (La et al., 2004b). La et al. (2006) hanno recentemente dimostrato che sottili mutazioni nelle NLS di menina compromettono la capacità di menina di reprimere l’espressione del gene IGFBP-2.
Menina-Fanconi Anemia Complementation Group D2 (FANCD2) Protein: Menin interagisce con FANCD2, uno dei sette geni mutati nell’anemia di Fanconi. FANCD2 è coinvolto in un percorso di riparazione del DNA mediato da BRCA1. L’interazione tra menina e FANCD2 è potenziata da γ-irradiazione e può essere regolata dalla fosforilazione, che migliora ulteriormente la funzione di queste proteine nella riparazione del DNA (Jin et al., 2003). È interessante notare che studi passati hanno rivelato che i linfociti di pazienti con mutazione eterozigote MEN1 mostrano una divisione prematura del centromero, suggerendo così un possibile ruolo della menina nel controllo dell’integrità del DNA (Sakurai et al., 1999). Inoltre, l’ipersensibilità agli agenti alchilanti si è verificata nei linfociti di pazienti con MEN1 (Itakura et al., 2000) indicando un possibile ruolo della menina come regolatore negativo della proliferazione cellulare dopo un tipo di danno al DNA (Ikeo et al., 2000).
Menina-Replicazione della proteina A (RPA): Menin interagisce con la seconda subunità del complesso RPA, che è richiesto per la replicazione del DNA, la ricombinazione e la riparazione ed è coinvolto nella regolazione dell’apoptosi e dell’espressione genica (Sukhodolets et al., 2003).
Menin-Nuclear FactorκB (NFκB): Menin interagisce specificamente con tre membri della famiglia NFκB (Heppner et al., 2001). Questi fattori di trascrizione sono i principali regolatori della risposta cellulare allo stress. Menin agisce come un inibitore dell’attivazione trascrizionale mediata da NFisκB in un grande complesso mediatore per reprimere o reclutare altri repressori, come le deacetilasi degli istoni.