Matlin ha fatto il suo debutto sul palco all’età di sette anni, come Dorothy in un teatro per bambini dell’International Center on Deafness and the Arts (ICODA) de Il mago di Oz, e ha continuato ad apparire con il gruppo di teatro per bambini dell’ICODA per tutta la sua infanzia.
La sua scoperta da parte di Henry Winkler durante uno dei suoi spettacoli teatrali dell’ICODA ha portato al suo debutto cinematografico in Children of a Lesser God (1986). Il film ha ricevuto recensioni generalmente positive e la performance della Matlin nel ruolo di Sarah Norman, una donna sorda riluttante a parlare che si innamora di un uomo udente, ha ricevuto grandi elogi: Richard Schickel della rivista TIME ha scritto: “ha un insolito talento per concentrare le sue emozioni – e quelle del pubblico – nella sua firma. Ma c’è qualcosa di più qui, un’intelligenza ironica, un’arguzia feroce ma non distante, che i film, con la loro famosa capacità di fotografare il pensiero, scoprono in pochissime performance”. Anche Roger Ebert del Chicago Sun-Times è rimasto impressionato dalla Matlin, scrivendo: “Tiene testa alla centrale elettrica con cui sta recitando, portando avanti le scene con una passione e una paura quasi dolorosa di essere rifiutata e ferita, che è davvero il senso della sua ribellione”, e Paul Attasanio del Washington Post ha detto: “La sfida più ovvia del ruolo è comunicare senza parlare, ma la Matlin si eleva nello stesso modo in cui lo facevano le star dell’era del muto – recita con i suoi occhi, i suoi gesti”. Children of a Lesser God le ha portato un Golden Globe Award come miglior attrice in un film drammatico e un Academy Award come miglior attrice. A soli 21 anni all’epoca, la Matlin rimane la più giovane attrice a ricevere l’Oscar nella categoria Migliore Attrice; è ancora l’unica sorda a ricevere l’Oscar in qualsiasi categoria.
Due anni dopo, fece un’apparizione a Sesame Street con Billy Joel eseguendo una versione rivista di “Just the Way You Are” con testo di Tony Geiss. Matlin ha usato il linguaggio dei segni durante la canzone e ha abbracciato Oscar the Grouch durante la conclusione della canzone. Un anno dopo, Billy Joel la invitò ad esibirsi nel suo video per “We Didn’t Start the Fire”.
Nel 1989, la Matlin interpretò una vedova sorda nel film per la televisione Bridge to Silence. In quel ruolo, oltre ad usare il linguaggio dei segni, parlava. La rivista People non ha gradito il film, ma ha elogiato il lavoro della Matlin, scrivendo: “la bella, emotivamente commovente Matlin è troppo brava per questa sbobba ben intenzionata ma sentimentale”. Fu nominata per un Golden Globe per il suo lavoro come protagonista femminile nella serie televisiva Reasonable Doubts (1991-1993). La Matlin è stata nominata per un Emmy Award per un’apparizione come ospite in Picket Fences (1992) ed è diventata un personaggio fisso in quella serie durante la sua stagione finale (1996). Ha interpretato Carrie Buck nel dramma televisivo del 1994 Against Her Will: The Carrie Buck Story, basato sul caso del 1927 della Corte Suprema degli Stati Uniti Buck v. Bell 274 U.S. 200. In quel ruolo, la Matlin interpretò una donna udente per la prima volta nella sua carriera, il che le valse una nomination al CableACE come miglior attrice. Ha avuto un importante ruolo di supporto nel dramma It’s My Party (1996).
Matlin in seguito ha avuto ruoli ricorrenti in The West Wing, e Blue’s Clues. Altre apparizioni televisive includono Seinfeld (“The Lip Reader”), The Outer Limits (“The Message”), ER, The Practice, e Law & Order: Unità Vittime Speciali. È stata nominata ai Primetime Emmy Awards per le sue apparizioni come ospite in Seinfeld, Law & Order: Special Victims Unit, e The Practice.
Ted Koppel parla con Gregory Hlibok, Elizabeth Zinser e Marlee Matlin su Nightline della ABC il 9 marzo 1988, video Youtube
Nel 2002, la Matlin ha pubblicato il suo primo romanzo, intitolato Deaf Child Crossing, vagamente basato sulla sua infanzia. In seguito ha scritto e pubblicato un seguito intitolato Nobody’s Perfect, prodotto sul palco del John F. Kennedy Center for Performing Arts in collaborazione con VSA Arts nell’ottobre 2007. Nel 2004, ha recitato nel film What the Bleep Do We Know!? nel ruolo di Amanda. Sempre nel 2003, ha ospitato il 3° Festival annuale del Cinema dei Sordi a Chicago.
Nel 2006, ha interpretato un genitore sordo in Desperate Housewives. Ha avuto un ruolo ricorrente in My Name Is Earl come difensore d’ufficio di Joy Turner (che ha fatto molte battute sulla sordità della Matlin a spese della Matlin), e ha interpretato la madre di una delle vittime in un episodio di CSI: NY. Lo stesso anno, la Matlin fu scritturata nella stagione 4 di The L Word come Jodi Lerner, una scultrice lesbica. È apparsa nella stagione 4 (2007), stagione 5 (2008), e la stagione 6 (2009) come la fidanzata di uno dei protagonisti dello show, Bette Porter, interpretata da Jennifer Beals.
Il 4 febbraio 2007, e il 7 febbraio 2016, Matlin interpretato il “Star Spangled Banner” nel linguaggio dei segni americano al Super Bowl XLI a Miami, Florida, e al Super Bowl 50 a Santa Clara, California, rispettivamente. Nel gennaio 2008, è apparsa su Nip/Tuck come dirigente televisivo.
Nel 2008, Matlin ha partecipato come concorrente alla sesta stagione di Dancing with the Stars della ABC. Il suo partner di ballo era il nuovo arrivato Fabian Sanchez. Matlin e Sanchez sono stati la sesta coppia eliminata dalla competizione.
Il 6 maggio 2009, Matlin ha ricevuto una stella sulla Hollywood Walk of Fame.
L’8 novembre 2009, Matlin è apparso su Seth & Alex’s Almost Live Comedy Show, condotto da Seth MacFarlane e Alex Borstein. Dopo che Borstein ha imitato Matlin chiamando MovieFone e cantando “Poker Face”, Matlin stessa è apparsa e si è lanciata in una filippica comica contro Borstein per essere stata presa in giro, e come non sia stata invitata a fornire la sua voce per Family Guy. Matlin ha continuato a voce Stella, collega di Peter Griffin, nella Stagione 10 episodio “The Blind Side;” Stella poi divenne un personaggio ricorrente.
Nel 2010, Matlin prodotto un pilota per un reality show ha intitolato La mia famiglia sorda, che ha presentato a vari dirigenti di rete nazionali. Anche se hanno espresso interesse, nessuna rete ha acquistato i diritti per lo spettacolo. Il 29 marzo 2010, Matlin ha caricato il pilota su YouTube e ha lanciato una campagna di marketing virale.
Il 26 luglio 2010, Matlin ha firmato un discorso in un evento che commemora il 20 ° anniversario degli americani con disabilità Act.
Nell’anno successivo, Matlin era un finalista sul NBC show The Celebrity Apprentice, in competizione per vincere soldi per la sua carità, The Starkey Hearing Foundation, finendo al secondo posto. Tuttavia, in un episodio di The Celebrity Apprentice, “The Art of the Deal”, trasmesso il 3 aprile 2011, ha raccolto più fondi di quanti ne siano mai stati raccolti per beneficenza in un singolo evento in uno show televisivo, 986.000 dollari. Donald Trump, che allora ospitava The Celebrity Apprentice, ha poi donato altri 14.000 dollari per rendere il contributo addirittura un milione.
Nel 2013, la Matlin ha interpretato se stessa in No Ordinary Hero: The SuperDeafy Movie. A partire da gennaio 2015, Matlin ha anche agito come ambasciatore di celebrità dell’ACLU per i diritti dei disabili.
Come “ambasciatore di celebrità” per l’ACLU, nel tentativo di colmare il divario tra le forze dell’ordine e la comunità sorda, Matlin ha discusso le barriere di comunicazione quando gli individui sordi vengono fermati dalla polizia.
Matlin ha interpretato il personaggio ricorrente di Melody Bledsoe in Switched at Birth. Nel settembre 2015, ha fatto il suo debutto a Broadway nella produzione revival del musical Spring Awakening.
A partire dal 2017, Matlin ha interpretato il ruolo ricorrente di Harriet nella serie televisiva Syfy, The Magicians.
Il 31 luglio 2017, è stato annunciato da Deadline che Matlin è entrata come series regular nella terza stagione del thriller ABC Quantico. Ha recitato nel ruolo dell’ex agente dell’FBI Jocelyn Turner.
Nel 2019, Marlee Matlin è stata menzionata in un articolo di Hearing Like Me come qualcuno che potrebbe portare più #DeafTalent a “Life and Deaf”, un nuovo show comico che mira a esplorare la vita di un ragazzo con genitori sordi. La nuova serie, ambientata negli anni ’70, avrà come protagonista la pluripremiata attrice e attivista sorda Marlee Matlin. Questo show doveva essere prodotto esecutivamente da Marlee Matlin secondo Deadline.