La malattia falciforme è la prima malattia ereditaria umana che è stata compresa a livello delle proteine e del DNA. La falcemia è una malattia che si riscontra principalmente nelle persone di origine africana. Studiando la genomica delle persone provenienti dall’Africa, ora è molto chiaro che tre diverse volte durante la storia della razza umana la mutazione nel gene della beta-globina che cambia un aminoacido nella sesta posizione della proteina, la stessa mutazione è avvenuta. E questo si è espanso nel corso della storia in Africa in tre gruppi diversi e poi è migrato in tutto il mondo. Ora, la mutazione non influisce realmente sulla capacità della beta-globina di partecipare con l’alfa-globina e fare l’emoglobina, e non influisce sulla capacità di trasportare ossigeno. Infatti, le persone che ereditano un gene dell’emoglobina S dalla madre e un gene dell’emoglobina S dal padre, quindi sono omozigoti per l’emoglobina S, hanno una capacità di trasportare ossigeno perfettamente normale. I problemi accadono quando il globulo rosso che contiene l’emoglobina S entra nei muscoli o nel cervello e scarica l’ossigeno. E quello che succede è che l’emoglobina S ha la tendenza, quando l’ossigeno si spegne, ad attaccarsi l’una all’altra, e formano questi polimeri. Ora, quando riprendono l’ossigeno, tornano in soluzione. La differenza tra l’emoglobina S e l’emoglobina wild-type è che l’emoglobina wild-type è solubile quando ha ossigeno, ed è anche solubile quando non ha ossigeno. Ora, se tutto funziona bene, questi polimeri nelle persone con la malattia falciforme non diventano molto grandi. Ma questo può peggiorare quando si ha un estremo stress da ossigeno, e questo è ciò che causa le caratteristiche cellule falciformi. I polimeri diventano molto, molto lunghi, e allungano la cellula fuori forma. Ora la milza è molto brava a rastrellare queste cellule dal sangue periferico quando passano. Ed è questo che causa l’anemia, e il vecchio nome della falcemia era anemia a cellule falciformi. Tuttavia, i polimeri corti sono molto, molto pericolosi. Se pensate a un globulo rosso che attraversa le vene, le arterie e i capillari come un palloncino d’acqua, vedrete come può schiacciarsi in un lungo cilindro per attraversare un capillare e appiattirsi come una frittella per attraversare le zone della milza che rastrellano i globuli rossi di cattiva forma, e poi tornare alla forma di un normale palloncino d’acqua per andare nelle arterie e nelle vene. Ma se hai un globulo rosso pieno di questi piccoli polimeri di emoglobina S, è come avere un gavettone pieno di ghiaccioli, e mentre passa attraverso i capillari e le piccole vene, strappa il rivestimento di queste cose, proprio come se avessi un taglio, e attiva la tua risposta di coagulazione e si formano micro coaguli. E a volte questi diventano coaguli sempre più grandi, e così la vera letalità nella malattia falciforme non è dovuta all’anemia, ma a questa malattia vascolare. E così è molto sfortunato che circa un terzo delle persone che sono omozigoti per l’emoglobina S avrà uno o più ictus prima dei 10 anni. E in quei pochi fortunati che riescono ad arrivare ad essere adolescenti, questi coaguli possono accumularsi nei polmoni e dare una malattia molto grave chiamata sindrome toracica acuta, che è fondamentalmente enfisema o distruzione polmonare da queste ostruzioni. Circa un terzo dei pazienti vivono sani fino all’età adulta, ma hanno molti problemi con gli organi sovraccarichi di ferro, e la loro durata di vita è significativamente più breve. Ed è semplicemente sorprendente per me che tutto questo derivi da un cambiamento molto piccolo, cambiamenti nell’amminoacido, che in realtà non ha alcun effetto sulla normale funzione della proteina, ma ha grandi effetti su tutti gli altri sistemi del corpo che i globuli rossi attraversano.
David M. Bodine, Ph.D.