EFFETTI COLLATERALI
Esperienza negli studi clinici
Perché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere direttamente comparati ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e possono non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Perché MALARONE contiene atovaquone e proguanilidrocloruro, ci si può aspettare il tipo e la gravità delle reazioni avverse associate a ciascuno dei composti. Le dosi profilattiche più basse di MALARONE sono state meglio tollerate rispetto alle dosi di trattamento più alte.
Profilassi della malaria da P. falciparum
In 3 studi clinici (2 dei quali erano controllati con placebo) 381 adulti (età media 31 anni) hanno ricevuto MALARONE per la profilassi della malaria; la maggioranza degli adulti erano neri (90%) e il 79% erano maschi. In uno studio clinico per la profilassi della malaria, 125 pazienti pediatrici (età media 9 anni) hanno ricevuto MALARONE; tutti i soggetti erano neri e il 52% erano maschi. Le esperienze avverse riportate negli adulti e nei pazienti pediatrici, considerate attribuibili alla terapia, si sono verificate in proporzioni simili nei soggetti che hanno ricevuto MALARONE o il placebo in tutti gli studi. La profilassi con MALARONE è stata interrotta prematuramente a causa di un’esperienza avversa legata al trattamento in 3 di 381 (0,8%) adulti e 0 di 125 pazienti pediatrici.
In uno studio controllato con placebo di profilassi della malaria con MALARONE che ha coinvolto 330 pazienti pediatrici (di età compresa tra 4 e 14 anni) in Gabon, area endemica della malaria, il profilo di sicurezza di MALARONE è stato coerente con quello osservato nei precedenti studi di profilassi negli adulti e nei pazienti pediatrici. Il dolore addominale (13% vs. 8%) e il vomito (5% vs. 3%) sono stati riportati più spesso con MALARONE che con il placebo. Nessun paziente si è ritirato dallo studio a causa di un’esperienza avversa con MALARONE. Non sono stati ottenuti dati di laboratorio durante questo studio.
I viaggiatori non immuni che visitano un’area endemica di malaria hanno ricevuto MALARONE (n = 1.004) per la profilassi della malaria in 2 studi clinici controllati attivi. In uno studio (n = 493), l’età media dei soggetti era 33 anni e il 53% erano maschi; il 90% dei soggetti erano bianchi, il 6% dei soggetti erano neri e il resto erano di altri gruppi razziali/etnici. Nell’altro studio (n = 511), l’età media dei soggetti era di 36 anni e il 51% era femmina; la maggioranza dei soggetti (97%) era bianca. Le esperienze avverse si sono verificate in una proporzione simile o inferiore di soggetti che hanno ricevuto MALARONE rispetto ad un comparatore attivo (Tabella 3).Si sono verificate meno esperienze avverse neuropsichiatriche nei soggetti che hanno ricevuto MALARONE rispetto alla meflochina. Si sono verificate meno esperienze avverse gastrointestinali nei soggetti che hanno ricevuto MALARONE rispetto a clorochina/proguanil. Rispetto ai farmaci attivi di confronto, i soggetti che hanno ricevuto MALARONE hanno avuto meno esperienze avverse che sono state attribuite alla terapia profilattica (Tabella 3). La profilassi con MALARONE è stata interrotta prematuramente a causa di un’esperienza avversa legata al trattamento in 7 dei viaggiatori 1,004.
Tabella 3: Esperienze avverse in Active-ControlledClinical Trials di MALARONE per la profilassi di P. falciparum Malaria
| Percent of Subjects With Adverse Experiencesa (Percentuale di soggetti con esperienze avverse attribuibili alla terapia) | |||||
| Studio 1 | Studio 2 | ||||
| MALARONE n = 493 (28 giorni)b |
Meflochina n = 483 (53 giorni)b |
MALARONE n = 511 (26 giorni)b |
Clorochina più Proguanil n = 511 (49 giorni)b |
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| Diarrea | 38 (8) | 36 (7) | 34 (5) | 39 (7) | |
| Nausea | 14 (3) | 20 (8) | 11 (2) | 18 (7) | |
| Dolore addominale | 17 (5) | 16 (5) | 14 (3) | 22 (6) | |
| Mal di testa | 12 (4) | 17 (7) | 12 (4) | 14 (4) | |
| Sogni | 7 (7) | 16 (14) | 6 (4) | 7 (3) | |
| Insonnia | 5 (3) | 16 (13) | 4 (2) | 5 (2) | |
| Febbre | 9 ( < 1) | 11 (1) | 8 ( < 1) | 8 ( < 1) | |
| Disagio | 5 (2) | 14 (9) | 7 (3) | 8 (4) | |
| Vomito | 8 (1) | 10 (2) | 8 (0) | 14 (2) | |
| Ulcere orali | 9 (6) | 6 (4) | 5 (4) | 7 (5) | |
| Prurito | 4 (2) | 5 (2) | 3 (1) | 2 ( < 1) | |
| Difficoltà visive | 2 (2) | 5 (3) | 3 (2) | 3 (2) | |
| Depressione | << 1) | 5 (4) | << 1) | 1 ( < 1) | |
| Ansia | 1 ( < 1) | 5 (4) | << 1) | 1 ( < 1) | |
| Qualsiasi esperienza avversa | 64 (30) | 69 (42) | 58 (22) | 66 (28) | |
| Evento neuropsichiatrico | 20 (14) | 37 (29) | 16 (10) | 20 (10) | |
| Evento GI | 49 (16) | 50 (19) | 43 (12) | 54 (20) | |
| aEsperienze avverse iniziate durante la somministrazione del farmaco in studio. bDurata media della somministrazione basata sui regimi di dosaggio raccomandati. |
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In un terzo studio attivo-controllato, MALARONE (n = 110) è stato confrontato con clorochina/proguanil (n = 111) per la profilassi della malaria in 221 pazienti pediatrici non immuni (2 a 17 anni di età). La durata media di esposizione era 23 giorni per MALARONE, 46 giorni per clorochina e 43 giorni per proguanil, che riflette i diversi regimi di dosaggio raccomandati per questi prodotti. Meno pazienti trattati con MALARONE hanno riportato dolore addominale (2% vs. 7%) o nausea ( < 1% vs. 7%) rispetto ai bambini che hanno ricevuto clorochina/proguanil. Ulcerazione orale (2% vs. 2%), sogni vividi (2% vs. < 1%), e visione offuscata (0% vs. 2%) si sono verificati in proporzioni simili di pazienti che hanno ricevuto MALARONE o clorochina/proguanil, rispettivamente. Due pazienti hanno interrotto la profilassi con clorochina/proguanildue per eventi avversi, mentre nessuno di quelli che ricevono MALARONE interrotto dueto eventi avversi.
Trattamento di Acute, Uncomplicated P. falciparum Malaria
In 7 studi controllati, 436 adolescenti e adulti hanno ricevuto MALARONE per il trattamento della malaria acuta e non complicata da P. falciparum. La gamma di età media dei soggetti era 26-29 anni; il 79% dei soggetti erano maschi. In questi studi, il 48% dei soggetti sono stati classificati come altri gruppi razziali/etnici, principalmente asiatici; il 42% dei soggetti erano neri e i soggetti rimanenti erano bianchi. Le esperienze avverse attribuibili che si sono verificate in ≥ 5% ofpatients erano dolore addominale (17%), nausea (12%), vomito (12%), mal di testa (10%), diarrea (8%), astenia (8%), anoressia (5%) e vertigini (5%).Il trattamento è stato interrotto prematuramente a causa di una esperienza avversa in 4 di 436 (0.9%) adolescenti e adulti trattati con MALARONE.
In 2 studi controllati, 116 pazienti pediatrici (peso da 11 a 40 kg) (età media 7 anni) hanno ricevuto MALARONE per il trattamento della malaria.La maggior parte dei soggetti erano neri (72%); il 28% erano di altre razze/etnie, principalmente asiatici. Le esperienze avverse attribuibili che si sono verificate in ≥ 5% dei pazienti erano vomito (10%) e prurito (6%). Il vomito si è verificato in 43 di 319 (13%) pazienti pediatrici che non avevano la malaria sintomatica ma hanno ricevuto dosi di trattamento di MALARONE per 3 giorni in uno studio clinico. Il disegno di questo studio clinico richiedeva che ogni paziente che vomitava fosse ritirato dallo studio. Tra i pazienti pediatrici con malaria sintomatica trattati con MALARONE, il trattamento è stato interrotto prematuramente a causa di un’esperienza avversa in 1 su 116 (0,9%).
In uno studio di 100 pazienti pediatrici (da 5 a < 11 kg di peso corporeo) che hanno ricevuto MALARONE per il trattamento della malaria non complicata da P.falciparum, solo la diarrea (6%) si è verificata in ≥ 5% dei pazienti come esperienza avversa attribuibile a MALARONE. In 3 pazienti (3%), il trattamento è stato interrotto prematuramente a causa di un’esperienza avversa.
Le anomalie nei test di laboratorio riportate negli studi clinici erano limitate agli aumenti delle transaminasi nei pazienti affetti da malaria trattati con MALARONE. La frequenza di queste anomalie variava sostanzialmente tra gli studi di trattamento e non è stata osservata nelle porzioni randomizzate degli studi di profilassi.
Uno studio attivo controllato ha valutato il trattamento della malaria in adulti tailandesi (n = 182); l’età media dei soggetti era di 26 anni (da 15 a 63 anni); l’80% dei soggetti era maschio. I primi aumenti di ALT e AST si sono verificati più frequentemente nei pazienti trattati con MALARONE (n = 91) rispetto ai pazienti trattati con un controllo attivo, meflochina (n = 91). Il giorno 7, i tassi di ALT e AST elevati con MALARONE e meflochina (per i pazienti che avevano livelli basali normali di questi parametri clinici di laboratorio) erano ALT 26,7%vs. 15,6%; AST 16,9% vs. 8,6%, rispettivamente. Entro il 14° giorno di questo studio di 28 giorni, la frequenza degli aumenti delle transaminasi è stata uguale nei 2 gruppi.
Esperienza post-marketing
In aggiunta agli eventi avversi riportati dagli studi clinici, i seguenti eventi sono stati identificati durante l’uso post-marketing di MALARONE. Poiché sono stati riportati volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile effettuare stime della frequenza. Questi eventi sono stati scelti per l’inclusione a causa di una combinazione della loro gravità, frequenza di segnalazione, o potenziale connessione causale a MALARONE.
Disturbi del sangue e del sistema linfatico: Neutropenia e anemia. Pancitopenia in pazienti con grave insufficienza renale trattati conproguanil.
Disturbi del sistema immunitario: Reazioni allergiche tra cui anafilassi, angioedema e orticaria e vasculite.
Disturbi del sistema nervoso: Convulsioni ed eventi psicotici (come allucinazioni); tuttavia, una relazione causale non è stata stabilita.
Disturbi gastrointestinali: Stomatite.
Disturbi epatobiliari: Elevati test di laboratorio del fegato, epatite, colestasi; è stata riportata un’insufficienza epatica che ha richiesto un trapianto.
Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo: Fotosensibilità, rash, eritema multiforme e sindrome di Stevens-Johnson.
Leggi tutte le informazioni sulla prescrizione FDA per Malarone (Atovaquone e Proguanil Hcl)