Livelli di peptide natriuretico di tipo B: Diagnostica e prognostica nell’insufficienza cardiaca congestizia

Anche se i grandi progressi nella nostra comprensione della fisiopatologia dell’insufficienza cardiaca congestizia (CHF) hanno portato a trattamenti che portano a un miglioramento dei sintomi e a una vita più lunga, l’CHF rimane ancora una grande sfida clinica, soprattutto nelle aree di diagnosi, prognosi e stratificazione del rischio. Per la prima volta dall’introduzione dell’ecocardiografia circa 20 anni fa, un semplice esame del sangue sembra offrire un progresso significativo in queste aree.

Il peptide natriuretico di tipo B (BNP) è un neuroormone secreto principalmente nei ventricoli cardiaci in risposta all’espansione di volume e al sovraccarico di pressione.1,2 L’attivazione del BNP in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra (LV) ha generato un notevole interesse per le sue proprietà diagnostiche e prognostiche. Anche se i dati hanno dimostrato che i livelli di BNP correlano con la gravità e la prognosi di insufficienza cardiaca,3,4 non è stato fino a quando lo sviluppo di un rapido, poco costoso test che BNP potrebbe essere utilizzato nel contesto clinico attivo. Infatti, i dati attuali, compreso l’articolo di Berger et al. in questo numero di Circulation,5 suggeriscono che il BNP ha finalmente cementato il suo ruolo in queste aree.

BNP nella diagnosi di dispnea

Perché i test diagnostici di screening siano utili nelle cure acute, un test dovrebbe avere un alto valore predittivo negativo da solo e, insieme ai risultati clinici, dovrebbe aiutare nell’identificazione dei pazienti la cui dispnea è il risultato di CHF. Davis et al,6 che hanno misurato gli ormoni natriuretici atriali e il BNP in 52 pazienti che si presentavano con dispnea acuta, hanno scoperto che le concentrazioni plasmatiche di BNP all’ammissione riflettevano più accuratamente la diagnosi finale rispetto alla frazione di eiezione o alla concentrazione di peptide natriuretico atriale plasmatico. Dao et al7 hanno utilizzato il nuovo test rapido point-of-care per il BNP (Triage Assay, Biosite Inc) in 250 pazienti presentati al San Diego VA Healthcare Urgent Care Center. I pazienti con diagnosi di CHF (n= 97) avevano una concentrazione media di BNP di 1076±138 pg/mL, mentre il gruppo non-CHF (n=139) aveva una concentrazione media di BNP di 38±4 pg/mL. Il BNP ad un cut point di 80 pg/mL è risultato essere altamente sensibile e altamente specifico per la diagnosi di CHF. Il valore predittivo negativo dei valori di BNP inferiori a 80 pg/mL era del 98% per la diagnosi di CHF. L’analisi multivariata ha rivelato che dopo che tutti gli strumenti utili per fare la diagnosi sono stati presi in considerazione dal medico del dipartimento di emergenza, i livelli di BNP hanno continuato a fornire informazioni diagnostiche significative non disponibili da altre variabili cliniche.

Di recente, Morrison et al8 sono riusciti a dimostrare che il test rapido del BNP potrebbe aiutare a differenziare tra cause polmonari e cardiache della dispnea. Alcuni tipi di malattie polmonari, come il cor pulmonale, il cancro ai polmoni e l’embolia polmonare, avevano livelli elevati di BNP, ma questi non erano solitamente elevati nella stessa misura dei pazienti con disfunzione acuta del LV.

Gli studi di cui sopra hanno posto le basi per lo studio multinazionale Breathing Not Properly (BNP) recentemente completato.9 In questo studio unico su larga scala, sono stati esaminati 1586 pazienti con dispnea acuta. Non solo il BNP è stato in grado di differenziare l’insufficienza cardiaca dalle cause di dispnea che non lo sono (area sotto la curva delle caratteristiche operative del ricevitore = 0,91) con una buona specificità ed elevati valori predittivi negativi, ma un singolo livello di BNP è risultato più accurato sia del National Health and Nutrition Examination Score che del Framingham, probabilmente i due criteri più comunemente usati per diagnosticare l’insufficienza cardiaca (Figura 1).

BNP come marcatore prognostico nell’insufficienza cardiaca

Sono stati sviluppati diversi algoritmi che incorporano varie variabili emodinamiche o indici sintomatici nel tentativo di valutare la prognosi di un singolo paziente con insufficienza cardiaca.10,11 Tuttavia, la maggior parte dei marcatori monovariabili sono caratterizzati da una discriminazione insoddisfacente dei pazienti con e senza aumento del rischio di mortalità per insufficienza cardiaca.10

IlBNP ha dimostrato di essere un potente marcatore per la prognosi e la stratificazione del rischio nell’ambito dell’insufficienza cardiaca. In un recente studio su 78 pazienti indirizzati a una clinica per l’insufficienza cardiaca, il BNP ha mostrato una correlazione significativa con il punteggio di sopravvivenza dell’insufficienza cardiaca.12 Inoltre, i cambiamenti dei livelli plasmatici di BNP erano significativamente correlati ai cambiamenti nelle limitazioni delle attività fisiche ed erano un potente predittore del deterioramento dello stato funzionale. Harrison et al13 hanno monitorato 325 pazienti per 6 mesi dopo una visita indice al dipartimento di emergenza per dispnea. Livelli più elevati di BNP erano associati a prognosi progressivamente peggiori (Figura 2). Il rischio relativo di morte per CHF a 6 mesi nei pazienti con livelli di BNP >230 pg/mL era 24.

La stratificazione del rischio dell’CHF è confusa dal fatto che l’CHF è una malattia multisistemica che coinvolge la regolazione alterata dei sistemi neuro-ormonali e la funzione alterata di altri sistemi, come il muscolo renale e scheletrico.14 Eppure gli studi sull’CHF hanno suggerito che fino al 50% dei decessi può essere dovuto a un’aritmia piuttosto che al deterioramento della funzione della pompa. Anche se altri marcatori dello stato emodinamico potrebbero aiutare a valutare la gravità della malattia, il BNP potrebbe essere il primo marcatore che riflette anche il tentativo fisiologico di compensare le alterazioni fisiopatologiche e ripristinare l’omeostasi circolatoria.15 Quindi, ci si potrebbe aspettare che il BNP influenzi sia la disfunzione meccanica che l’instabilità aritmica come i meccanismi più comunemente coinvolti nella mortalità da insufficienza cardiaca. Berger e i suoi colleghi hanno fatto un lavoro encomiabile nel cementare il ruolo del BNP come marcatore prognostico della morte improvvisa, presumibilmente aritmica, nell’insufficienza cardiaca. Seguendo 452 pazienti con frazioni di eiezione <35% per un massimo di 3 anni, hanno trovato che il livello di BNP era l’unico predittore indipendente di morte improvvisa. Il loro valore di cutoff di 130 pg/mL è simile agli 80 pg/mL usati da Dao7 e al cutoff di 100 pg/mL del test rapido.

Il significato dei risultati di Berger et al5 è sottolineato dal rinnovato interesse nella prevenzione della morte cardiaca improvvisa mediante l’uso di defibrillatori cardiaci impiantabili (ICD).16 Per ottenere il massimo beneficio da questi costosi dispositivi, è necessario essere in grado di prognosticare quali pazienti faranno meglio con un ICD. Il loro articolo sottolinea che BNP ha permesso la specificazione di un gruppo di pazienti con un rischio molto più elevato di morte improvvisa, suggerendo che è un ulteriore metodo semplice per aiutare a identificare i pazienti che potrebbero beneficiare di impianto ICD.

Uso futuro dei livelli di BNP: Un marcatore per la terapia dell’insufficienza cardiaca

Modulazione del trattamento in ricovero

La riammissione dopo un ricovero per insufficienza cardiaca è sorprendentemente comune, stimata al 44% a 6 mesi nella popolazione Medicare.17 Considerando che l’ospedalizzazione è la componente principale dei costi per la cura del paziente (dal 70% al 75% dei costi diretti totali),18 una riduzione dei ricoveri per insufficienza cardiaca è un obiettivo appropriato, indipendentemente dalle modalità di trattamento in atto.

Poiché il BNP è un ormone sensibile al volume con una breve emivita (da 18 a 22 minuti), potrebbe esserci un futuro per i livelli di BNP nel guidare la terapia con diuretici e vasodilatatori alla presentazione di un CHF scompensato. Cheng et al19 hanno scoperto che i pazienti che non sono stati riammessi nei 30 giorni dopo la dimissione potrebbero essere caratterizzati dal calo dei livelli di BNP durante il ricovero. D’altra parte, i pazienti riammessi o deceduti nei 30 giorni dopo la dimissione non presentavano tale diminuzione dei livelli di BNP durante il ricovero di riferimento, nonostante il loro miglioramento “clinico” complessivo. In uno studio di Kazenegra et al,20 i pazienti sottoposti a monitoraggio emodinamico avevano cambiamenti nelle pressioni di cuneo che erano fortemente correlati con la diminuzione dei livelli di BNP e il miglioramento clinico. Quindi, in futuro potrebbe essere possibile che la titolazione dei vasodilatatori non richieda più il cateterismo di Swan-Ganz, ma piuttosto l’uso di un livello di BNP come surrogato della pressione di cuneo e forse misurazioni non invasive della portata cardiaca (Bio-Z, Cardiodynamics) come misura della portata cardiaca. È interessante notare che i pazienti che ricevono il farmaco Natrecor (BNP esogeno; Scios Inc) hanno livelli endogeni di BNP più bassi 6 ore dopo la sospensione del Natrecor rispetto al momento dell’ammissione (dati non pubblicati dall’autore).

Trattamento ambulatoriale

La correlazione tra il calo del livello di BNP e il miglioramento dei sintomi del paziente (e il successivo esito) durante il ricovero suggerisce che il trattamento guidato dal BNP potrebbe rendere più efficace la “terapia su misura” in un contesto ambulatoriale, come una clinica di cure primarie o di cardiologia. L’Australia-New Zealand Heart Failure Group ha analizzato i neuro-ormoni plasmatici per prevedere gli esiti avversi e la risposta al trattamento in 415 pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, assegnati in modo casuale a ricevere carvedilolo o un placebo.21 Hanno scoperto che il BNP era il miglior predittore prognostico del successo o del fallimento del carvedilolo. Recentemente, Troughton et al22 hanno randomizzato 69 pazienti al trattamento guidato dal BNP N-terminale (N-BNP) rispetto alla terapia guidata dai sintomi. I pazienti che hanno ricevuto la terapia guidata dall’N-BNP avevano livelli più bassi di N-BNP, insieme a una ridotta incidenza di morte cardiovascolare, riammissione e nuovi episodi di CHF scompensato.

Anche se i livelli di BNP possono essere utili per guidare la terapia in ambito ambulatoriale, l’entità delle fluttuazioni dei livelli di BNP in un singolo paziente nel tempo deve essere accertata prima che i livelli di BNP possano essere utilizzati per titolare la terapia farmacologica.

Forse i pazienti con alti livelli di BNP che non rispondono al trattamento dovrebbero essere considerati per altri tipi di terapie, come il trapianto cardiaco o dispositivi di assistenza ventricolare. In un recente studio su pazienti che hanno ricevuto dispositivi di assistenza ventricolare per l’insufficienza cardiaca allo stadio terminale, i livelli di BNP sembravano diminuire con il rimodellamento del cuore, e una diminuzione precoce della concentrazione plasmatica di BNP era indicativa del recupero della funzione cardiaca durante il supporto circolatorio meccanico.23

Conclusione: Una nota di cautela

Come altri test della sua generazione in cui l’eccitazione iniziale è stata seguita da una certa delusione quando la realtà si è imposta, molto lavoro deve ancora essere fatto per quanto riguarda i livelli di BNP. Anche se BNP migliora chiaramente l’accuratezza diagnostica dei pazienti che presentano dispnea, non è un test indipendente. Il medico deve portare sul tavolo un’adeguata storia e competenze di esame fisico, così come le capacità di interpretare altri test di laboratorio come i raggi x del torace. Nel nostro istituto, abbiamo scoperto che il valore predittivo negativo dei livelli di BNP sotto i 100 pg/mL è la caratteristica più forte di questo peptide. Anche se il valore predittivo positivo in un dato paziente con un cutoff di 100 pg/mL è dell’80%, la maggior parte dei pazienti con CHF significativo come causa della loro dispnea avrà livelli di >400 pg/mL. Quindi, nei pazienti che si presentano con livelli tra 100 e 400 pg/mL, bisogna escludere la disfunzione LV di base senza esacerbazione, l’embolia polmonare e il cor pulmonale.

Il futuro del test BNP sembra promettente. Dobbiamo continuare ad aiutarlo a trovare la sua identità per i pazienti con insufficienza cardiaca.

Footnotes