Abstract
La progressione precoce della malattia (POD) entro due anni dalla diagnosi è collegata a una scarsa sopravvivenza globale (OS) nel linfoma follicolare, ma il suo ruolo prognostico è meno chiaro nel linfoma a cellule B della zona marginale extranodale (EMZL).marginale della zona B (EMZL). Abbiamo cercato di identificare i fattori prognostici associati al POD precoce e di determinare se è associato a una OS inferiore. Abbiamo analizzato l’impatto della POD precoce nel set di dati dello studio clinico IELSG19 (set di formazione di 401 pazienti assegnati in modo casuale a clorambucil o rituximab o clorambucil più rituximab). La riproducibilità è stata esaminata in un set di validazione di 287 pazienti che hanno ricevuto un trattamento sistemico. In entrambi i set, abbiamo escluso dall’analisi i pazienti che, entro 24 mesi dall’inizio del trattamento, sono morti senza progressione o sono stati persi al follow-up senza progressione precedente. L’OS è stata calcolata a partire dalla progressione nei pazienti con POD precoce e a partire da 24 mesi dall’inizio del trattamento in quelli senza (gruppo di riferimento). La POD precoce è stata osservata in 69 dei 384 (18%) pazienti valutabili dello studio IELSG19. I pazienti con MALT-IPI ad alto rischio avevano più probabilità di avere una POD precoce (p=0,006). Il tasso di OS a 10 anni era del 64% nel gruppo POD precoce e dell’85% nel gruppo di riferimento (HR= 2,42, 95%CI, 1,35-4,34; log-rank P=0,002). Questo impatto prognostico è stato confermato nel set di validazione, in cui la POD precoce è stata osservata in 64 su 224 (29%) pazienti valutabili con un tasso di OS a 10 anni del 48% nel gruppo POD precoce e del 71% nel gruppo di riferimento (HR= 2,15, 95%CI, 1,19-3,90; log-rank P=0,009). Nei pazienti con EMZL che hanno ricevuto un trattamento sistemico di prima linea, la POD precoce è associata a una sopravvivenza più povera e può rappresentare un utile endpoint in futuri studi clinici prospettici.
Introduzione
I linfomi della zona marginale (MZL) comprendono tre entità separate di malattia, che hanno caratteristiche epidemiologiche, molecolari e cliniche individuali. Il linfoma della zona marginale extranodale (EMZL), noto anche come linfoma del tessuto linfoide associato alle mucose (MALT), è il sottotipo di MZL più comune, rappresentando circa il 50-70% dei MZL e il 5-8% di tutti i linfomi a cellule B.1-3 L’EMZL può coinvolgere praticamente qualsiasi tessuto, ma il più delle volte colpisce organi normalmente privi di linfociti, dove nasce da popolazioni linfoidi associate a processi infiammatori cronici di origine infettiva o autoimmune.4 La presentazione clinica è molto eterogenea e i pazienti con EMZL sono gestiti con una varietà di trattamenti. Il decorso naturale è solitamente indolente, in particolare nei pazienti con linfomi gastrici, e la terapia aggressiva è raramente necessaria.1,3,5 Gli esiti possono, tuttavia, differire a seconda dell’organo coinvolto.2,6 Abbiamo recentemente proposto un modello prognostico, il MALT-lymphoma International Prognostic Index (MALT-IPI), che si basa su età, stadio della malattia e concentrazione di lattato deidrogenasi (LDH) alla diagnosi. Il MALT-IPI ha discriminato tra pazienti con diversa sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS), e ha mantenuto la sua utilità prognostica nei linfomi MALT gastrici e non gastrici.7 In questo contesto, l’identificazione della minoranza di pazienti con sopravvivenza più breve può diventare importante, specialmente nella prospettiva della medicina personalizzata, e potrebbe costituire la base per adattare gli approcci terapeutici.
Nel linfoma follicolare la progressione precoce della malattia (POD), cioè entro 24 mesi dalla diagnosi, è stata riportata come associata a esiti negativi.8 Attualmente, il significato clinico della POD precoce nell’EMZL è incerto, e l’impatto della POD precoce sulla sopravvivenza successiva non è stato ancora adeguatamente esplorato.
Il presente studio mirava a capire se il tempo alla progressione dopo la terapia sistemica di prima linea possa essere un fattore che influenza gli esiti della sopravvivenza nell’EMZL. Abbiamo analizzato i dati dello studio clinico International Extranodal Lymphoma Study Group 19 (IELSG-19) per determinare se la POD precoce è predittiva di una OS inferiore in questa malattia, e poi abbiamo validato i nostri risultati in una coorte indipendente.
Tabella 1.Le caratteristiche dei pazienti nei set di validazione e test.
Metodi
Pazienti
I dettagli riguardanti lo studio randomizzato di fase III IELSG-19 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT 00210353) sono stati pubblicati altrove.6,9 Tutti i pazienti hanno fornito il consenso informato scritto e lo studio è stato approvato dal comitato di revisione istituzionale o dal comitato etico di ogni istituzione coinvolta. Questo studio ha confrontato il solo clorambucil con il solo rituximab e con la combinazione di rituximab e clorambucil come terapia di prima linea nei pazienti EMZL, con la sopravvivenza libera da eventi come endpoint primario.6
La POD precoce è stata definita come nello studio sul linfoma follicolare di Casulo et al.8 I pazienti arruolati nello studio IELSG-19 sono stati divisi in due gruppi: un gruppo formato da pazienti con POD precoce, cioè progressione entro 24 mesi dall’inizio del trattamento di prima linea, e un gruppo di riferimento, composto da pazienti senza POD precoce. Un set di validazione indipendente, comprendente solo i pazienti che hanno ricevuto un trattamento sistemico di prima linea (chemioterapia, immunoterapia o entrambi), è stato derivato dalla coorte di validazione dello studio MALT-IPI, che includeva pazienti provenienti da diverse fonti (i database dello studio multicentrico IELSG-1 e di un’indagine retrospettiva condotta presso l’Istituto Oncologico della Svizzera Italiana, e presso la Divisione di Ematologia dell’Università del Piemonte Orientale, a Novara, e una coorte di pazienti diagnosticati presso la Medical University di Vienna, Austria) i cui dettagli sono stati anche pubblicati altrove.7
Metodi statistici
L’analisi primaria della OS da eventi che definiscono il rischio è stata eseguita in entrambi i set di test e di validazione, iniziando l’osservazione per il gruppo con POD precoce dal momento in cui si è verificata la progressione, e per il gruppo di riferimento da 24 mesi dopo l’inizio della terapia di prima linea.
L’analisi statistica è stata eseguita utilizzando il pacchetto software Stata/SE 11.0 (StataCorpLP, College Station, TX, USA). La mediana di follow-up è stata calcolata come tempo mediano alla censura o alla morte utilizzando il metodo Kaplan-Meier inverso.10 Le probabilità di sopravvivenza sono state calcolate utilizzando tabelle di vita e le curve di sopravvivenza sono state stimate con il metodo di Kaplan-Meier; le differenze tra gruppi di pazienti sono state valutate utilizzando il test log-rank.11 Gli intervalli di confidenza (IC) esatti al 95% sono stati calcolati
per le proporzioni. Il test c2 o il test esatto di Fisher sono stati utilizzati come appropriato per confrontare le proporzioni. Gli hazard ratio (HR) e i loro intervalli di confidenza al 95% (95% CI) sono stati stimati utilizzando un modello di rischio proporzionale di Cox. L’analisi multivariabile dei fattori prognostici clinici (compresi i punteggi prognostici internazionali, IPI12 e MALT-IPI7) per la OS è stata eseguita mediante regressione di Cox13 con selezione a ritroso. Per identificare i fattori associati alla POD precoce, è stata eseguita anche una regressione logistica con selezione graduale a ritroso. I valori di P-<0,05 (test a due lati) sono stati considerati statisticamente significativi.
Risultati
Test set
La popolazione analizzata consisteva di 401 pazienti arruolati nello studio IELSG-19, 131 trattati con clorambucil, 132 con clorambucil e rituximab e 138 con rituximab; le loro principali caratteristiche cliniche sono riassunte nella tabella 1. Le curve di rischio stimate hanno mostrato che il picco di rischio di progressione si è verificato entro i primi 24 mesi dalla diagnosi (Figura 1A). Tra questi 401 pazienti, 69 (17%) hanno avuto una POD precoce, ricadendo entro 24 mesi dall’inizio del trattamento. Dei rimanenti 332 pazienti, 315 (79%) non hanno avuto alcuna ricaduta o morte durante i primi 24 mesi e costituiscono il gruppo di riferimento. Le ricadute sono state osservate più tardi in 64 (20%) pazienti del gruppo di riferimento. Nove pazienti sono stati persi al follow-up e otto pazienti sono morti senza POD entro 24 mesi dall’inizio del trattamento (Figura 2, pannello sinistro).
L’età mediana dei 69 pazienti con POD precoce era di 62 anni (range: da 31 a 81 anni), 32 (46%) pazienti erano maschi e 26 pazienti (38%) avevano una localizzazione gastrica primaria (Tabella 2).
La POD precoce era più frequente nei pazienti con performance status dell’Eastern Cooperative Oncology Group >1 (P=0,042) e LDH sierico elevato (P=0,002). I pazienti con POD precoce avevano più probabilità di avere punteggi MALTIPI ad alto rischio (P=0,005) e punteggi IPI ad alto rischio (P=0,013) rispetto al gruppo di riferimento. Al contrario, un elevato livello sierico di β2-microglobulina, uno stadio avanzato della malattia (III-IV vs. I-II), siti multipli di coinvolgimento extranodale, sito primario di localizzazione della malattia (gastrico vs. extra-gastrico), età alla diagnosi (con cut-off 60 o 70 anni) non erano associati alla POD precoce. Una distribuzione sbilanciata dei pazienti con POD precoce era evidente tra i bracci di trattamento, con una POD precoce che si verificava più frequentemente (34/132, 26%) nel braccio del rituximab a singolo agente e meno frequentemente nel braccio del trattamento combinato (13/125, 10%) rispetto al braccio standard del clorambucil a singolo agente (22/127, 17%) (test c2, P=0,006) (Tabella 2).
In una regressione logistica stepwise (compresi i suddetti fattori individuali che predicono la POD precoce all’analisi univariata: braccio di trattamento, concentrazione di LDH, performance status, punteggio IPI ad alto rischio, punteggio MALT-IPI ad alto rischio), solo il punteggio MALT-IPI ad alto rischio ha mantenuto la significatività statistica (P=0.006; odds ratio: 2,39; 95% CI: 1,29-4,45).
La proporzione di soggetti con POD precoce era anche più alta tra i pazienti che ottenevano una remissione parziale dopo la terapia di prima linea che tra i responders completi (P<0.0001) e, in particolare, la trasformazione in istologia aggressiva è stata rilevata più frequentemente nei pazienti con POD precoce che nel gruppo di riferimento (7/69 vs. 3/315; P<0.0001).
La POD precoce ha mantenuto il suo potere predittivo per quanto riguarda la OS (dopo un evento che definisce il rischio) insieme a un punteggio MALT-IPI ad alto rischio e all’età (come variabile continua) in un modello di Cox stepwise dopo aver controllato il braccio di trattamento, la concentrazione di LDH, il performance status, lo stadio della malattia, l’età, i sintomi B, le sedi extranodali multiple e i gruppi IPI ad alto rischio (Tabella 3).
Tabella 2.La distribuzione delle caratteristiche dei pazienti nei set di test e di validazione a seconda che avessero o meno una progressione precoce della malattia.
Il set di validazione
La tabella 1 mostra le caratteristiche principali dei pazienti della coorte di validazione, che comprendeva 287 pazienti con linfoma MALT che hanno ricevuto un trattamento sistemico di prima linea (chemioterapia, immunoterapia o entrambi). L’età mediana di questo gruppo di pazienti era di 63 anni (range: da 23 a 92 anni). La maggior parte di questi pazienti erano donne (60%).
Le curve di rischio stimate hanno mostrato un picco di rischio di progressione a circa 24 mesi dopo la diagnosi (Figura 1B). Dopo un follow-up mediano di 5,7 anni, 64 pazienti (22%) hanno avuto una POD precoce. Cinquantaquattro pazienti hanno avuto un follow-up inferiore a 2 anni e nove sono morti senza progressione della malattia entro 2 anni dall’inizio del trattamento (Figura 2, pannello destro). Quindi, la coorte di riferimento comprendeva 160 pazienti, tra i quali le ricadute sono state osservate successivamente in 51 (33%). I tassi di POD precoci erano simili nei gruppi di pazienti che ricevevano una diversa terapia iniziale (chemioterapia da sola, rituximab da solo o rituximab combinato con diversi agenti chemioterapici o immunomodulatori). Simile alla coorte di test, il gruppo della POD precoce era arricchito nei casi con trasformazione in istologia aggressiva (6 di 64 vs. 3 di 160 pazienti nel gruppo di riferimento, P=0,018) e la POD precoce era più frequente nei pazienti con LDH elevato (P<0,001), punteggio MALT-IPI ad alto rischio (P=0,001) e punteggio IPI ad alto rischio (P=0,001) (Tabella 2). Inoltre, nella coorte di convalida, la POD precoce era associata allo stadio avanzato della malattia (P=0,004) (Tabella 2).
Tabella 3.Analisi multivariata per la sopravvivenza globale nel test set (modello di Cox stepwise, 383 pazienti).
Figura 1. Rischio di progressione della malattia. (A, B) Rischio stimato di progressione per i pazienti del test set, formato da una coorte di individui dello studio International Extranodal Lymphoma Study Group-19 (IELSG-19) (A) e per i pazienti inclusi nel validation set (B).
Figura 2.Distribuzione dei pazienti. La selezione e la distribuzione dei pazienti secondo i tempi di progressione della malattia nei set di test e di validazione. POD: progressione di malattia.
Figura 3.Sopravvivenza globale. (A, B) Stime Kaplan-Meier della sopravvivenza globale e relativi intervalli di confidenza in base al verificarsi di una progressione precoce di malattia nei pazienti arruolati nello studio clinico randomizzato International Extranodal Lymphoma Study Group-19 (A) e nel set di validazione dei pazienti che hanno ricevuto la terapia sistemica di prima linea (B). POD: progressione di malattia.
Discussione
Il presente studio fornisce la prima prova convalidata che la POD precoce, definita come progressione del linfoma entro 2 anni dal trattamento iniziale, è un potente strumento per prevedere la sopravvivenza a lungo termine nell’EMZL.
La POD precoce è un predittore di sopravvivenza ampiamente accettato nel linfoma follicolare,8,14-18 e molti studi dimostrano che il 20% dei pazienti recidiva entro 2 anni dal trattamento indipendentemente dall’aggiunta di rituximab di mantenimento.8 In un gruppo eterogeneo di linfomi non follicolari a cellule B indolenti, uno studio retrospettivo della Mayo Clinic e dell’Università dello Iowa ha rilevato che la sopravvivenza libera da eventi a 12 mesi era associata ad un esito migliore.19 Tuttavia, in linea con il linfoma follicolare, lo studio IELSG-19 ha mostrato una PFS a 2 anni di circa il 20%.6 Un’ampia serie retrospettiva dell’Università di Miami che include solo EMZL ha anche mostrato tassi di PFS simili.20 Abbiamo quindi deciso di mantenere l’arco temporale di 24 mesi, già validato nel linfoma follicolare, nella nostra analisi EMZL. La nostra scelta è stata ulteriormente giustificata dalle curve di rischio stimate che mostrano che il picco di rischio di progressione si è verificato entro 2 anni.
Una potenziale rilevanza prognostica della POD precoce è stata suggerita dal sopracitato studio dell’Università di Miami.20 Anche uno studio osservazionale sui linfomi indolenti non follicolari della Fondazione Italiana Linfomi (FIL) ha rilevato che la POD precoce ha un valore prognostico nella MZL.21 Tuttavia, nessuno di questi studi ha fornito una descrizione approfondita delle caratteristiche cliniche dei pazienti con EMZL con POD precoce e non hanno incluso una validazione indipendente dei loro risultati. Rispetto a questi studi, il presente studio ha ulteriori punti di forza. Ha analizzato l’impatto della POD precoce in una coorte di pazienti raccolti prospetticamente nel più grande studio clinico controllato eseguito finora nell’EMZL, con diagnosi istologica confermata dalla revisione patologica centrale e con indagini di follow-up uniformemente definite
La validazione esterna rafforza i nostri risultati. L’impatto prognostico della POD precoce nell’EMZL è stato confermato in una coorte indipendente, ottenuta unendo tre serie eterogenee di casi di EMZL.7 che includevano pazienti trattati con una varietà di regimi di chemioterapia convenzionale e agenti immunomodulatori in combinazione o meno con rituximab. Abbiamo dimostrato che i nostri risultati potrebbero essere applicati sia ai linfomi primari gastrici che extra-gastrici, e ai pazienti che ricevono diverse terapie iniziali.
La trasformazione istologica di MZL è un fattore di rischio ben riconosciuto, che influenza il decorso clinico della malattia. 22-24 La proporzione significativa di casi con evidenza di trasformazione in istologie aggressive tra i pazienti che recidivano precocemente dopo il trattamento sistemico può contribuire all’esito inferiore visto in questo studio. Questa osservazione sottolinea la necessità di ripetere le valutazioni istologiche, in particolare in caso di recidiva precoce, poiché i casi con istologia trasformata richiedono una terapia più intensa.
In conclusione, forniamo nuove prove che, nei pazienti con EMZL che hanno ricevuto un trattamento sistemico di prima linea, la POD precoce è associata a una scarsa sopravvivenza e dovrebbe essere ulteriormente studiata come endpoint potenzialmente utile in futuri studi clinici prospettici.
Note
- Ricevuto l’11 settembre 2019
- Accettato il 2 gennaio 2020