John Ross divenne capo principale della Nazione Cherokee nel 1827, dopo l’istituzione di un governo modellato su quello degli Stati Uniti. Presiedette la nazione durante l’apice del suo sviluppo nel sud-est, il tragico Sentiero delle Lacrime e la successiva ricostruzione della nazione nel Territorio Indiano, nell’attuale Oklahoma.
Ross nacque il 3 ottobre 1790 a Turkey Town, sul fiume Coosa vicino all’attuale Center, Alabama. La sua famiglia si trasferì alla base di Lookout Mountain, un’area che divenne Rossville, Georgia. Nel negozio di suo padre Ross imparò le usanze dei Cherokees tradizionali, anche se a casa la sua famiglia di sangue misto praticava le tradizioni europee e parlava inglese.
Dopo aver frequentato la South West Point Academy nel Tennessee, Ross sposò Quatie (conosciuta anche come Elizabeth Brown Henley). Iniziò a vendere merci al governo degli Stati Uniti nel 1813. I profitti del negozio a Ross’s Landing sul fiume Tennessee (presso l’attuale Chattanooga, Tennessee) permisero a Ross nel 1827 di stabilire una piantagione e un’attività di traghettamento dove i fiumi Oostanaula e Etowah si uniscono per formare il fiume Coosa, situato in quella che è oggi Roma.
Durante questo periodo le abilità diplomatiche di Ross gli permisero di raggiungere posizioni di rilievo, culminando nella sua elezione a capo principale della neonata Nazione Cherokee, che Ross, insieme al suo amico e vicino Major Ridge, aiutò a stabilire. Quando Ross prese le redini del governo Cherokee nel 1827, i georgiani bianchi aumentarono i loro sforzi di lobbying per rimuovere i Cherokee dal sud-est. La scoperta dell’oro sulla terra dei Cherokee alimentò il loro desiderio di possedere l’area, che era costellata di attività lucrative e piantagioni prosperose come quella di Ross. L’Indian Removal Bill approvato dal Congresso nel 1830 fornì l’autorità legale per iniziare il processo di rimozione. La lotta di Ross contro la lotteria della Georgia del 1832, progettata per cedere le terre dei Cherokee, fu la prima di molte battaglie politiche.
La fede di Ross 
nella forma repubblicana di governo, l’autorità della Corte Suprema degli Stati Uniti e il potere politico dei sostenitori Cherokee, specialmente il partito Whig, gli diedero fiducia che i diritti dei Cherokee sarebbero stati protetti. Quando il fraudolento Trattato di New Echota fu autorizzato per un solo voto dal Senato degli Stati Uniti nel 1836, Ross continuò a credere che gli americani non avrebbero spodestato il popolo nativo più “civilizzato” del sud-est. Combatté la rimozione fino al 1838, quando fu chiaro che non c’era alternativa; poi negoziò con successo con il governo degli Stati Uniti per gestire gli affari del trasferimento.
Ross supervisionò il processo di rimozione dal Tennessee fino al dicembre 1838. Ross, Quatie e i loro figli si unirono all’ultimo distaccamento di Cherokee in partenza, che viaggiavano in barca perché troppo vecchi o malati per viaggiare via terra. Anche Ross visse una tragedia personale lungo il “sentiero dove piangevano”, o il Sentiero delle Lacrime, poiché Quatie morì durante il viaggio all’inizio del 1839.
Una volta nel Territorio Indiano, Ross guidò lo sforzo di stabilire fattorie, imprese, scuole e persino college. Anche se la nazione Cherokee fu lacerata politicamente dopo la lotta sul trattato di rimozione, Ross rimase aggrappato alle redini del potere. Quando iniziò la Guerra Civile (1861-65), Ross inizialmente si schierò con la Confederazione ma presto passò alla posizione dell’Unione. Ancora una volta, la nazione Cherokee si divise. I pro-confederati elessero Stand Watie come capo nel 1862, mentre i sostenitori dell’Unione rielessero Ross. Gli Stati Uniti continuarono a riconoscere il governo di Ross. Egli rimase capo principale della nazione Cherokee fino alla sua morte a Washington, D.C., il 1º agosto 1866.