Insolita co-incidenza dell’osteoartrite di Heberden e di Bouchard, dell’artrite reumatoide e dell’emocromatosi

Signore, riportiamo una paziente di 49 anni che presenta poliartriti simmetriche che coinvolgono le articolazioni interfalangee prossimali (PIP), le articolazioni metacarpo-falangee (MCP), i polsi, le caviglie e le articolazioni metatarso-falangee (MTP). Al paziente era stata diagnosticata la malattia di Heberden e di Bouchard 5 anni prima. Al momento della prima visita, il paziente si presentava in condizioni ridotte, con un gonfiore impressionante di tutte le PIP e di tutte le articolazioni interfalangee distali (DIP), e meno gonfiore delle MCP II e III. I risultati di laboratorio hanno rivelato una VES di 15/22, una CRP di 17,1 mg/l (normale <5 mg/l) e un RF di 421 U/ml. L’HLA-DR4 era positivo. Le radiografie delle articolazioni della mano e delle dita hanno mostrato un restringimento delle articolazioni di tutte le PIP e DIP con erosioni minori nelle PIP III e IV. Una scintigrafia scheletrica ha rivelato un accumulo di tracciante in tutti i DIP, PIP, MCP e nel polso sinistro. Sulla base dei criteri ACR per l’artrite reumatoide (RA), è stata fatta la diagnosi di RA in aggiunta alla malattia di Heberden e Bouchard. La terapia iniziale consisteva in 50 mg di prednisolone/giorno e 75 mg di diclofenac b.i.d. per alleviare il dolore.

Un mese dopo, durante la riduzione del prednisolone, il dolore e il gonfiore articolare erano aumentati di nuovo, e fu iniziata una terapia DMARD standard con metotrexato (MTX) orale 15 mg/settimana.

Dopo 2 mesi, i dolori articolari erano diminuiti considerevolmente, e l’esame clinico mostrava un gonfiore di tutte le PIP, compresa la PIP I. A causa del dolore al petto, il paziente è stato ricoverato e sono stati riscontrati i seguenti risultati di laboratorio (valori normali tra parentesi): VES 8/30 mm, CRP 14 mg/l, emoglobina 16,3 g/dl (11,7-15.7 g/dl), LDH 319 U/l (120-240 U/l), AST 19 U/l (<15 U/l), ALT 52 U/l (<17 U/l) gamma-GT 26 U/l (4-18 U/l), ferro 184 µg/dl (60-150 µg/dl), ferritina 1140 ng/ml (10-120 ng/ml), transferrina 179 mg/dl (200-360 mg/dl) e saturazione della transferrina 73% (16-45%). L’ecografia duplex delle vene degli arti inferiori ha rivelato una trombosi parziale della vena superficiale sinistra. Per chiarire ulteriormente l’origine della poliglobulinemia, è stata eseguita una biopsia epatica che ha mostrato cambiamenti grassi e discrete siderosi parenchimali e mesenchimali, ma non il classico quadro di emocromatosi. Quantitativamente, tuttavia, il ferro epatico era fortemente aumentato, a 1599 µg/g (<900 µg/g). L’analisi genetica ha rivelato una mutazione HLA-H Cyst-282→Tyr (HLA-H His 63 Asp wt/wt), la diagnosi di emocromatosi familiare ha potuto quindi essere stabilita e MTX è stato interrotto.

Tre mesi dopo, il paziente lamentava ancora un gonfiore articolare delle PIP e dolore articolare a polsi, MCP, caviglie e MTP, ed è stata iniziata la leflunomide (20 mg/giorno) in combinazione con rofecoxib. È interessante notare che le flebotomie raccomandate non erano state eseguite per 3 mesi. Successivamente, i risultati di laboratorio hanno mostrato una ridotta attività infiammatoria (VES 9/29, CRP 6,5 mg/l), ma un aumento dei parametri del metabolismo del ferro (ferro 173 µg/dl, ferritina 932 ng/ml, transferrina 168 mg/dl, saturazione della transferrina 58%).

Nove mesi dopo, la paziente lamentava nuovamente dolore e gonfiore alle PIP, al MCP I destro e al polso sinistro. Due settimane prima, aveva interrotto la leflunomide a causa del dolore al petto. I risultati di laboratorio hanno mostrato un leggero aumento dell’attività della malattia (VES 20/45, CRP 19 mg/l). Mentre il valore del ferro era aumentato di nuovo, i livelli di ferritina continuavano a diminuire a causa delle regolari flebotomie. Poiché i sintomi clinici persistevano ancora e l’attività infiammatoria della malattia era aumentata di nuovo, è stata iniziata una terapia DMARD con etanercept, ed è stata seguita da una diminuzione dell’attività clinica e sierologica della RA.

Questo rapporto descrive l’insolita co-incidenza dell’osteoartrite di Heberden e Bouchard, della RA e dell’emocromatosi familiare in una paziente donna di 49 anni in un breve periodo di tempo. Le articolazioni colpite prevalentemente dalla RA sono le MCP e le PIP, mentre le sedi di predilezione dell’osteoartrite delle dita sono le DIP (malattia di Heberden) e le PIP (malattia di Bouchard). L’applicazione dei rispettivi criteri di classificazione ha mostrato la presenza di entrambe le malattie nel nostro paziente. L’emocromatosi familiare come la più comune malattia ereditaria autosomica recessiva, con una prevalenza di ∼1:400 in Europa, è spesso sottovalutata come causa di artropatie. È causata da una mutazione omocigena del gene HFE sul cromosoma 6.

Radiologicamente, i segni tipici dell’osteoartrite di Heberden e di Bouchard potevano essere documentati nel nostro paziente alle articolazioni DIP e PIP. Inoltre, le erosioni marginali nelle PIP potrebbero anche essere state un segno iniziale di RA. Nella valutazione della scintigrafia ossea, sono stati osservati accumuli discreti di tracciante in alcune delle articolazioni MCP/MTP, a sostegno della diagnosi di RA.

I sintomi articolari sono manifestazioni frequenti dell’emocromatosi ereditaria (30% dei pazienti), e talvolta costituiscono anche i primi sintomi della malattia. Tipicamente, le articolazioni MCP II e III sono coinvolte radiologicamente, presentando spesso un quadro simile all’osteoartrite. Nel nostro caso, queste alterazioni articolari non potevano essere viste. Anche se ci sono stati rapporti su pazienti in cui l’emocromatosi ereditaria era mascherata da RA, nel nostro paziente, queste due entità potevano essere ben differenziate per i seguenti motivi: in primo luogo, la RA è stata diagnosticata secondo i criteri stabiliti; in secondo luogo, lo sviluppo dei valori di laboratorio patologici del metabolismo del ferro si è verificato definitivamente dopo la diagnosi di RA; in terzo luogo, la RA come malattia infiammatoria cronica è di solito caratterizzata da un’anemia normocromica e normocromica associata ad una ridotta saturazione del ferro sierico e della transferrina; in quarto luogo, i sintomi dell’AR miglioravano durante la terapia con corticosteroidi e MTX e peggioravano dopo la sospensione dell’MTX; infine, anche se la flebotomia come terapia per l’emocromatosi era purtroppo iniziata solo 6 mesi dopo la diagnosi, non c’era alcuna correlazione tra il grado dei sintomi articolari e la concentrazione di ferro e ferritina (vedi Fig. 1). Così, si può concludere che in questo paziente la RA clinicamente attiva (più l’osteoartrite di Heberden e di Bouchard) era associata all’emocromatosi.

Mutazioni del gene HFE sono state descritte in pazienti con RA: la prevalenza della mutazione H63D ha dimostrato di essere significativamente più alta in una popolazione RA rispetto ai soggetti sani; la prevalenza della mutazione Cyst-282→Tyr, quella trovata nel nostro paziente, invece, non era aumentata in questa popolazione.

Non si può tuttavia escludere la possibilità che elevati valori di ferro possano aver modulato l’attività infiammatoria della RA, purché tali valori non siano stati abbassati a livello terapeutico (ferritina <50 ng/ml) . In linea con questa ipotesi, è noto da tempo che i farmaci modificatori di malattia come MTX o ciclosporina sono in grado di aumentare i livelli sierici di ferro nell’artrite. Il ferro, a sua volta, è noto per catalizzare le reazioni dei radicali ossidativi con conseguente formazione di radicali idrossili e perossidazione lipidica, che entrambi possono causare danni ai tessuti infiammatori. Inoltre, è stato dimostrato che il ferro stimola la sintesi del DNA delle cellule sinoviali e presenta un effetto additivo sulla proliferazione delle cellule sinoviali, insieme a citochine come l’interleuchina-1β o TNF-α, sottolineando il ruolo del ferro stesso nella modulazione dell’attività della malattia dell’AR. L’ipotesi, quindi, sarebbe che il trattamento della RA con MTX ha provocato un aumento dei valori di ferro nel siero che ha demascherato una sottostante emocromatosi finora ‘latente’, e ha portato alla sua manifestazione (vedi Fig. 2).

In sintesi, poiché il nostro caso sembra essere il primo rapporto sull’insolita co-incidenza dell’osteoartrite di Heberden e di Bouchard, dell’AR e dell’emocromatosi ereditaria, raccomandiamo lo screening di ogni paziente con AR o osteoartrite con livelli insolitamente alti di ferro, ferritina o saturazione della transferrina per la presenza di emocromatosi familiare. La differenziazione tra l’AR e l’artropatia emocromatosa è essenziale poiché quest’ultima non migliora con l’uso di DMARDs, ma piuttosto con un rapido inizio di flebotomie, e inoltre richiede una consulenza genetica della famiglia del paziente. Inoltre, una diagnosi precoce di emocromatosi offrirebbe la possibilità di identificare i pazienti in fasi precirrotiche.