23 gennaio 2019, da NCI Staff
Fibre nervose sensoriali (rosse) che germogliano nelle cellule tumorali della prostata (verdi) che hanno metastatizzato nell’osso.
Il dolore è un sintomo comune e molto temuto tra le persone in cura per il cancro e i sopravvissuti a lungo termine. Il dolore da cancro può essere causato dalla malattia stessa, dai suoi trattamenti o da una combinazione dei due. Può essere di breve durata o cronico, e per alcune persone può persistere a lungo dopo la fine del trattamento.
E sempre più persone vivono con il dolore legato al cancro. Grazie al miglioramento dei trattamenti, le persone vivono più a lungo con il cancro avanzato e il numero di sopravvissuti al cancro a lungo termine continua a crescere. Inoltre, poiché il cancro si verifica ad un tasso più elevato negli individui più anziani, la prevalenza mondiale del cancro sta aumentando poiché le persone in tutto il mondo vivono più a lungo.
L’aumento della prevalenza del dolore da cancro e l’impatto dell’epidemia di oppioidi sulla gestione del dolore da cancro – e sulla gestione del dolore cronico in generale – hanno scatenato un rinnovato interesse per lo sviluppo di nuovi farmaci per il dolore che non danno dipendenza e approcci non farmacologici per la gestione del dolore cronico.
La comprensione del dolore da cancro è un problema difficile e l’universo dei ricercatori che lavorano in questo settore è piccolo, ha detto Ann O’Mara, Ph.D., R.N., M.P.H., che recentemente è andata in pensione come capo della ricerca palliativa nella divisione di prevenzione del cancro dell’NCI. Tuttavia, gli scienziati che studiano il dolore da cancro sono cautamente ottimisti sul fatto che trattamenti migliori sono all’orizzonte.
Grazie in parte allo sviluppo di modelli animali di alcuni tipi di dolore da cancro, i ricercatori stanno cominciando a capire meglio la sua biologia sottostante. In particolare, gli scienziati stanno identificando le molecole che generano segnali di dolore e si stanno facendo un’idea di come il sistema nervoso trasmette questi segnali dalla sede del dolore al cervello, dove il dolore viene percepito.
Questa ricerca ha portato a numerosi studi clinici in corso, compresi alcuni grandi studi che sono tipicamente richiesti per ottenere l’approvazione della Food and Drug Administration, di terapie sperimentali per prevenire il dolore.
Insights on Cancer-Induced Bone Pain Leading to New Treatments
Uno dei tipi più comuni di dolore da cancro è il dolore alle ossa. Il dolore osseo indotto dal cancro si verifica quando i tumori metastatici dei tumori che iniziano in altre parti del corpo crescono nel midollo osseo, il tessuto simile a una spugna nel centro della maggior parte delle ossa. Infatti, il dolore osseo può essere il primo sintomo di diverse forme di cancro, tra cui il cancro alla prostata e ai polmoni, ha detto Patrick Mantyh, Ph.D., J.D., Nel 1999, il laboratorio del Dr. Mantyh ha sviluppato il primo modello animale che sembra rispecchiare ciò che si verifica negli esseri umani con dolore da cancro che si è diffuso, o metastatizzato, all’osso. Usando quel modello di topo, il team del Dr. Mantyh ha scoperto che i tumori nell’osso stimolano il germogliare di fibre nervose che trasmettono il dolore vicino al tumore.
Immagini TAC di un femore nelle fasi iniziale (sinistra), media (centro) e tardiva (destra) della crescita delle cellule tumorali prostatiche (verdi) nell’osso.
Una volta che le cellule tumorali si sono stabilite nel midollo osseo, il dottor Mantyh ha detto, dirottano le molecole che regolano le cellule coinvolte nella rottura delle ossa, chiamate osteoclasti. Come risultato, “gli osteoclasti diventano più grandi e poi digeriscono avidamente l’osso”, ha spiegato.
Per digerire l’osso, gli osteoclasti creano un ambiente acido che “è quasi come versare l’acido della batteria sull’osso”, ha continuato il Dr. Mantyh. Le cause del dolore da tumore osseo sono due, ha detto. In primo luogo, i neuroni sensoriali, o fibre nervose, nell’osso “rilevano l’ambiente acido e lo segnalano come dolore”. In secondo luogo, l’eccesso di attività degli osteoclasti si traduce in microfratture o fratture complete dell’osso che possono causare dolore estremo.
Gli studi che utilizzano il modello di topo del laboratorio hanno portato alla sperimentazione umana del denosumab (Prolia), il primo farmaco approvato per trattare il dolore osseo causato dal cancro metastatico, e dei bifosfonati come l’alendronato (Fosamax), un’altra terapia di prima linea per il dolore osseo indotto dal cancro. Sia il denosumab che i bifosfonati, che sono stati originariamente sviluppati per trattare l’osteoporosi, aiutano a mantenere l’integrità dell’osso, riducendo l’attività degli osteoclasti.
Un potenziale nuovo trattamento per il dolore osseo dovuto al cancro metastatico è un anticorpo chiamato tanezumab, che blocca l’attività di una molecola di segnalazione del dolore chiamata fattore di crescita nervoso (NGF). Il team del Dr. Mantyh ha dimostrato, nei topi, che il tanezumab blocca la germinazione dei nervi nell’osso e riduce lo sviluppo del dolore da cancro all’ultimo stadio.
Tanezumab viene ora testato in studi clinici di fase 3 per il dolore osseo indotto dal cancro. Un approccio correlato cerca di bloccare le azioni di NGF bloccando il suo recettore, noto come TrkA (tropomiosina recettore chinasi A), sulle fibre nervose sensoriali, ha detto il dottor Mantyh.
C’è anche un forte interesse nell’uso dei cannabinoidi – sostanze chimiche che si trovano nella marijuana – per trattare il dolore osseo indotto dal cancro e alcuni altri tipi di dolore da cancro, ha detto il Dr. O’Mara, anche se, finora, la ricerca in questo settore è limitata a studi su modelli animali.
Per esempio, il lavoro di Todd Vanderah, Ph.D, dell’Università dell’Arizona, ha dimostrato che i cannabinoidi possono ridurre un forte dolore osseo e anche sopprimere la crescita del cancro e ridurre la perdita ossea in un modello murino di cancro al seno che si è diffuso all’osso.
Ricercare le cause del dolore orale da cancro
I tipi di cancro più comuni, come il cancro al seno, ai polmoni, alla prostata e al colon, raramente causano dolore nel sito in cui hanno origine. Tuttavia, il dolore alla testa e al collo causato dal cancro orale è notevole per la sua intensità e prevalenza, con circa il 70%-75% dei pazienti con cancro orale che provano dolore, ha detto Brian Schmidt, D.D.S., M.D., Ph.D., del New York University’s College of Dentistry.
Il dottor Schmidt ha notato che il dolore da cancro orale è persistente perché la lingua e il pavimento della bocca (le aree più comunemente colpite dal cancro orale) sono disturbate quando un paziente parla, mastica o inghiotte. Il dolore si verifica quando le sostanze prodotte e secrete da un tumore attivano i vicini neuroni sensibili al dolore, che poi trasmettono segnali di dolore al sistema nervoso centrale – e la stimolazione derivante dal semplice parlare o deglutire esacerba questo effetto.
Per studiare il dolore da cancro orale, il Dr. Schmidt raccoglie le sostanze prodotte dal tumore e che causano dolore durante la chirurgia con una tecnica chiamata microdialisi. “Il tessuto del cancro degenera rapidamente dopo l’intervento chirurgico. Campionando il microambiente del cancro con il tumore in atto, otteniamo una comprensione più accurata di come il tumore causa il dolore”, ha detto il Dr. Schmidt.
In altri casi, il Dr. Schmidt rimuove piccoli pezzi di tumore e di tessuto normale da una zona adiacente della bocca. Da questi campioni, il suo team di laboratorio lavora per identificare le sostanze che promuovono il dolore che si trovano nel tessuto canceroso ma non in quello normale.
Tra i primi sospettati di causare il dolore del cancro orale ci sono le proteasi, enzimi che scompongono le proteine e che possono aiutare i tumori a diffondersi distruggendo i tessuti circostanti. Le proteasi possono anche agganciare e attivare una molecola recettore sui neuroni chiamata recettore 2 attivato dalla proteasi, o PAR2. Quando le proteasi attivano PAR2 sui neuroni, PAR2 può indurre altri recettori del dolore sui neuroni a diventare più sensibili, ha detto il dottor Schmidt. Come risultato, ha continuato, “uno stimolo che normalmente non è doloroso, come una patatina che colpisce la lingua, può diventare squisitamente doloroso.”
Il dottor Schmidt e un collaboratore, Nigel Bunnett, Ph.D., della Columbia University, stanno studiando una nuova classe di farmaci che bloccano PAR2 per trattare il dolore del cancro orale. Inoltre, il team del Dr. Schmidt sta studiando diverse altre sostanze che possono contribuire al dolore del cancro orale. Queste includono NGF, un colpevole nel dolore osseo legato al cancro, e l’endotelina-1, una molecola che produce dolore, nota per la sua presenza nel veleno di serpente.
Il dolore come effetto collaterale del trattamento
Il dolore può sorgere anche a causa della neuropatia periferica indotta dalla chemioterapianeuropatia periferica indotta dalla chemioterapia (CIPN), un grave effetto collaterale di molti farmaci chemioterapici. La neuropatia periferica deriva da un danno ai nervi delle estremità, come le dita delle mani e dei piedi, e causa dolore, intorpidimento e formicolio. (I trattamenti del cancro come la chirurgia e le radiazioni, così come la malattia stessa, possono anche causare neuropatia periferica in pazienti e sopravvissuti.)
CIPN è la ragione più comune per cui i pazienti devono ridurre la loro dose di chemioterapia. Alcuni possono anche interrompere del tutto il trattamento del cancro perché gli effetti della CIPN sono così debilitanti e angoscianti. E non è solo l’aspetto doloroso della neuropatia ad essere problematico.
“Le componenti non dolorose hanno anche un grande impatto sulla funzione e sul benessere del paziente”, ha detto Patrick Dougherty, Ph.D, del dipartimento di medicina del dolore dell’Università del Texas MD Anderson Cancer Center.
Un recente studio guidato da Igor Spigelman, Ph.D., della UCLA School of Dentistry, ha dimostrato che un cannabinoide sintetico ha soppresso i sintomi della CIPN in ratti maschi e femmine. Questo cannabinoide è uno di una serie di cannabinoidi sintetici che il Dr. Spigelman e Herbert Seltzman, Ph.D., del Research Triangle Institute in North Carolina, hanno sviluppato che sembrano non influenzare il sistema nervoso centrale e che quindi evitano gli effetti cognitivi causati da altri cannabinoidi, come l’euforia, la dipendenza e la compromissione delle funzioni.
Solo un farmaco, la duloxetina (Cymbalta), ha dimostrato di ridurre il dolore dovuto alla CIPN in persone in uno studio clinico di fase 3, e questo effetto è molto modesto, ha detto il Dr. Dougherty.
Gli scienziati non comprendono ancora completamente i meccanismi che stanno alla base della CIPN, ma una combinazione di studi su animali e umani sta producendo nuove conoscenze, ha aggiunto il Dr. Dougherty. L’idea generale, ha spiegato, è che i farmaci chemioterapici che causano la CIPN lo fanno stressando i neuroni, portando all’infiammazione e al danno dei nervi.
I ricercatori stanno studiando agenti che potrebbero mirare alla fonte del problema e invertire o, idealmente, prevenire la CIPN piuttosto che alleviare solo i sintomi. Alcuni di questi agenti hanno anche effetti antitumorali noti, rendendoli particolarmente attraenti, perché una preoccupazione chiave nello sviluppo di farmaci per prevenire la CIPN è che potrebbero interferire con il trattamento del cancro.
“Alcuni nuovi tipi di agenti stanno arrivando alla sperimentazione clinica, e in questo momento i dati sono molto promettenti”, ha detto il dott. Dougherty ha detto.
I farmaci che bloccano le azioni dell’istone deacetilasi (HDAC), che sono già stati testati in studi clinici per il loro potenziale di migliorare gli effetti della chemioterapia, sono solo una delle molte possibili terapie mirate in fase di studio per CIPN. Studi su modelli animali hanno dimostrato che alcuni inibitori HDAC possono prevenire e invertire la CIPN.
Tuttavia, quando si tratta di nuovi farmaci per trattare o prevenire la CIPN, il dottor Dougherty ha detto, “siamo ancora molto in una modalità di scoperta.”
Un ruolo per approcci non farmacologici
I ricercatori stanno anche studiando approcci non farmacologici per alleviare la CIPN e altri dolori cronici legati al cancro, ha spiegato Diane St, M.S., che gestisce un portafoglio di sovvenzioni incentrato sulla ricerca palliativa nella divisione di prevenzione del cancro dell’NCI.
Per esempio, c’è grande interesse nell’uso dell’agopuntura, così come gli approcci comportamentali come lo yoga, il Tai Chi e la meditazione di consapevolezza, per alleviare il dolore, ha detto Linda Porter, Ph.D, direttore dell’Office of Pain Policy presso il National Institute of Neurological Disorders and Stroke, e molti di questi approcci vengono testati in studi clinici.
NIH Initiative to Spur Research on Non-Addictive Pain Treatments
Un’iniziativa che dovrebbe accelerare la ricerca su nuove e più sicure opzioni di trattamento per la gestione del dolore in generale è la NIH Helping to End Addiction Long-term (HEAL) Initiative. Migliorare la gestione del dolore è una delle due componenti principali di HEAL, che NIH ha lanciato per fornire soluzioni scientifiche alla crisi degli oppioidi. Questa componente di HEAL finanzierà la ricerca per raggiungere i seguenti obiettivi:
- Comprendere le basi biologiche del dolore cronico
- Accelerare la scoperta e lo sviluppo preclinico di trattamenti del dolore che non danno dipendenza
- Far avanzare nuovi trattamenti del dolore che non danno dipendenzanuovi trattamenti del dolore che non creano dipendenza attraverso la pipeline clinica
- Stabilire le migliori strategie di gestione del dolore per le condizioni di dolore acuto e cronico
Gli interventi comportamentali per il dolore da cancro sono generalmente usati come un’aggiunta ai farmaci, ha detto Tamara Somers, Ph.D., una psicologa clinica e scienziata comportamentale presso la Duke University School of Medicine.
La dottoressa Somers studia approcci di gestione del dolore comportamentale come la terapia cognitiva comportamentale (CBT), che è progettata per insegnare ai pazienti le abilità di gestione del dolore per migliorare le loro strategie di gestione del dolore e diminuire lo stress che può portare a più dolore.
Test clinici hanno dimostrato che gli interventi comportamentali “possono ridurre il dolore e la disabilità per i pazienti con cancro”, ha detto la dottoressa Somers. “Ma la CBT per la gestione del dolore può anche fornire alle persone abilità di coping da usare di fronte al dolore, così anche se il loro dolore persiste ad un certo livello, possono continuare a fare quello che hanno bisogno di fare, o che vogliono fare, giorno per giorno.
“Sappiamo che queste abilità di coping aiutano le persone a gestire il loro dolore”, ha continuato il dottor Somers. Ma la gestione comportamentale del dolore di solito richiede sessioni di terapia di persona in un centro medico e un impegno di tempo significativo, e “in molti posti non c’è nemmeno un terapista disponibile che sia stato addestrato a fare questi interventi”, ha detto.
Per affrontare queste sfide, la dottoressa Somers sta studiando se una “dose” più breve o minore di un intervento comportamentale sul dolore può ancora fornire benefici. In uno studio clinico in corso sponsorizzato dall’NCI, sta esaminando la risposta di pazienti con cancro al seno con dolore moderato o grave a diverse dosi di formazione sulle abilità di gestione del dolore. L’obiettivo è quello di capire “chi ha bisogno di quale dose di un intervento comportamentale sul dolore da cancro per beneficiare, con l’obiettivo finale di rendere questo approccio più accessibile per i pazienti”, ha detto il dottor Somers.
Il dottor Somers sta anche cercando alternative alla terapia in persona per le persone con dolore cronico da cancro, compresi gli interventi di salute mobile. Tali interventi possono includere videoconferenze e chioschi elettronici per tablet nei centri medici comunitari per i pazienti che non possono accedere alla tecnologia a casa, come le popolazioni medicalmente sottoservite nelle aree rurali.
Una sfida nell’uso di interventi comportamentali per gestire il dolore da cancro, il dottor O’Mara ha detto, “è che, a differenza di prendere una pillola, richiede un impegno di tempo e di sforzo da parte del paziente”. Una domanda, quindi, è “come dare ai pazienti la possibilità di impegnarsi in questi approcci”, che potrebbero non eliminare il dolore ma aiutarli a vivere con esso, ha detto.
Altre sfide dello studio e della gestione del dolore
Quando si tratta di controllare il dolore, è preferibile iniziare il trattamento all’inizio del corso della malattia e, idealmente, prima che il dolore si sviluppi in primo luogo, ha detto il dottor Mantyh. Ma questo può essere impegnativo, ha detto, perché gli oncologi tendono ad essere più concentrati sul “trattamento del tumore … e può essere difficile ottenere buy-in da loro a dare presto nella malattia per controllare il dolore.”
Una preoccupazione tra gli oncologi, il dottor Dougherty ha detto, è che i farmaci per prevenire il dolore potrebbero interagire e interferire con i trattamenti anticancro. “Si vuole che i pazienti sopravvivano alla terapia prima, e un agente che potrebbe interagire con una terapia antitumorale avrebbe un chiaro svantaggio”, ha detto.
Tuttavia, ha aggiunto, è importante affrontare il dolore legato ai nervi come la CIPN il prima possibile, perché una volta che il dolore diventa cronico, “il sistema nervoso del paziente inizia a cambiare e cerca di adattarsi a quella condizione … ora si ha un nuovo problema di cercare di far tornare il sistema nervoso a dove era.”
Un altro fattore complicante è che uomini e donne possono avere diverse risposte biologiche al dolore, ha detto il dottor Dougherty. Il suo laboratorio sta confrontando i neuroni sensoriali umani di aree dolorose e non dolorose in pazienti con CIPN per esaminarne la base biologica. I risultati non ancora pubblicati indicano che, “come è stato suggerito negli studi sugli animali, ci sono differenze tra uomini e donne” nel modo in cui i neuroni rispondono allo stress indotto dalla chemioterapia, suggerendo che le terapie per la CIPN dovranno essere specificamente adattate in base al sesso del paziente, ha detto.
Una cosa è chiara, gli scienziati che lavorano in questo settore concordano: Migliorare la comprensione del dolore e utilizzare questa conoscenza per guidare la scoperta e lo sviluppo di nuovi trattamenti è fondamentale per il benessere fisico e mentale dei pazienti.
“La maggior parte delle persone sarebbe d’accordo che se si può controllare il dolore, questo probabilmente farà la differenza nel prolungare la durata della vita di un paziente solo perché sono in grado di esercitare, mantenere una vita sociale e cercare di mantenere uno stile di vita sano”, ha detto il dottor Mantyh. “Se si riesce a mantenere lo stato funzionale di un paziente con il cancro, si migliora drasticamente la sua qualità di vita. E questo, insieme alla capacità di rimanere sulle loro terapie per il cancro … è ciò di cui si tratta.”