Nel 1977, Wolfe diede a C. Bernard Jackson, il direttore esecutivo dell’Inner City Cultural Center di Los Angeles, la prima scena di una commedia a cui stava lavorando. Piuttosto che suggerirgli di finire di scriverla, Jackson disse: “Ecco dei soldi, fallo”. Il nome dell’opera era Tribal Rites, o The Coming of the Great God-bird Nabuku to the Age of Horace Lee Lizer. Wolfe ha dichiarato in un articolo che ha scritto su Jackson per il Los Angeles Times che “questa produzione è stata forse la più cruciale per la mia evoluzione” come artista.
Tra le prime grandi offerte di Wolfe – il musical Paradise (1985) e la sua opera The Colored Museum (1986) – erano produzioni off-Broadway che hanno incontrato recensioni contrastanti. Nel 1990, comunque, Wolfe ha vinto un Obie Award come miglior regista off-Broadway per la sua opera Spunk, un adattamento di tre storie di Zora Neale Hurston.
Wolfe ha guadagnato una reputazione nazionale con il suo musical Jelly’s Last Jam del 1991, un musical sulla vita del musicista jazz Jelly Roll Morton. Dopo una prima a Los Angeles, lo spettacolo si è trasferito a Broadway, dove ha ricevuto 11 nomination ai Tony e ha vinto il Drama Desk Award per l’Outstanding Book of a Musical. Due anni dopo, Wolfe ha diretto Angels in America di Tony Kushner: Millennium Approaches con grande successo di critica, e ha vinto un Tony Award. Wolfe ha anche diretto la prima mondiale della seconda parte di Angels, intitolata Perestroika, l’anno successivo.
Dal 1993 al 2004, Wolfe è stato direttore artistico e produttore del New York Shakespeare Festival/Public Theater. Nel 1996 ha creato il musical Bring in ‘Da Noise, Bring in ‘Da Funk, un ensemble di tip tap e musica con Savion Glover; lo spettacolo si è trasferito all’Ambassador Theatre di Broadway. Il suo lavoro ha vinto un secondo Tony Award per la regia ed è stato un enorme successo finanziario.
Nel 2000, Wolfe ha co-scritto il libro e diretto la produzione di Broadway del musical The Wild Party.
Alla fine del 2004, Wolfe ha annunciato la sua intenzione di lasciare il teatro per la regia cinematografica, a partire dal ben accolto film della HBO Lackawanna Blues.
Wolfe ha anche continuato a dirigere opere teatrali, come Topdog/Underdog (2001) di Suzan-Lori Parks, vincitrice del premio Pulitzer, e Caroline, or Change (2003) di Tony Kushner, un musical composto in modo organico. Nell’estate del 2006, Wolfe ha diretto una nuova traduzione di Madre Coraggio e i suoi figli di Bertolt Brecht al Delacorte Theatre di Central Park, con Meryl Streep, Kevin Kline e Austin Pendleton.
Wolfe ha diretto il film Nights in Rodanthe, con Richard Gere e Diane Lane, uscito nelle sale nel settembre 2008.
Wolfe sta portando il suo talento artistico alla progettazione del prossimo Center for Civil & Human Rights di Atlanta come nuovo chief creative officer.
Nel 2013, è stato inserito nell’American Theater Hall of Fame.
Nell’agosto 2017, Wolfe è stato l’unico dei 17 membri privati del Comitato del Presidente per le arti e le scienze umane a non firmare una lettera di dimissioni di massa sulla scia delle osservazioni di Donald Trump sull’incidente del raduno Unite the Right a Charlottesville, Virginia. Tuttavia, i suoi rappresentanti hanno dichiarato che anche lui si sarebbe dimesso e avrebbe aggiunto il suo nome alla lettera.
Wolfe ha diretto un revival a Broadway di The Iceman Cometh di Eugene O’Neill nel 2018, con Denzel Washington nel ruolo di Hickey. La produzione ha suonato al Jacobs Theatre per 14 settimane e ha iniziato le rappresentazioni regolari il 26 aprile.
Wolfe è apertamente gay.