Feocromocitoma – Trattamento e Diagnosi

Feocromocitoma: Definizione

I feocromocitomi, a volte chiamati semplicemente “feo”, sono tumori rari che si sviluppano nella regione interna (midollo) della ghiandola surrenale.

Il midollo surrenale svolge un ruolo fondamentale nella sintesi e nella secrezione di catecolamine – ormoni come l’epinefrina (adrenalina) e la norepinefrina (noradrenalina). Quando il corpo è sotto stress, questi ormoni vengono rilasciati per avviare la risposta “lotta o fuga” che porta a rapidi cambiamenti fisiologici come l’aumento della frequenza cardiaca e un aumento del flusso di sangue agli organi essenziali. Questi effetti ormonali avvengono in pochi secondi. I feocromocitomi producono in eccesso le catecolamine, sconvolgendo il normale equilibrio del corpo degli ormoni di risposta allo stress. Anche se la maggior parte dei feocromocitomi si sviluppa nel midollo surrenale, è possibile incontrare feocromocitomi in altre aree che producono catecolamine come l’addome, la pelvi, il petto e il collo.

In precedenza, molti medici si riferivano al feocromocitoma come al tumore “del 10%”, il che significa che il 10% dei casi era familiare (ereditato), il 10% bilaterale (che colpisce entrambe le ghiandole surrenali destra e sinistra), il 10% maligno (che dimostra metastasi cancerose in altri siti del corpo), il 10% nei bambini, e il 10% che si trova al di fuori delle ghiandole surrenali. I recenti progressi nella nostra comprensione della genetica del feocromocitoma hanno costretto i medici ad abbandonare la regola del 10% perché è una semplificazione eccessiva (vedi “Cosa causa il feocromocitoma” qui sotto).

Quanto sono comuni i feocromocitomi?

I feocromocitomi sorgono in circa 1-2 individui su 100.000 adulti all’anno. Circa 1 persona su 500 con pressione alta alla fine si scopre che ha un feocromocitoma. L’età più comune per le persone a sviluppare feocromocitomi è durante i 40 e 50 anni. Uomini e donne sono colpiti allo stesso modo.

Sintomi e segni

La pressione alta (ipertensione) è il problema più comune attribuito ai feocromocitomi. Questo è il risultato di un aumento del rilascio delle catecolamine epinefrina e norepinefrina. Poiché ogni tumore è diverso dall’altro, i pazienti con feocromocitomi possono sperimentare sia una pressione sanguigna costantemente alta (a causa del rilascio costante di ormoni) sia picchi episodici di pressione sanguigna (dovuti a scoppi casuali di rilascio di ormoni).

I sintomi del feocromocitoma sono spesso legati ai picchi di pressione sanguigna. Le persone riferiscono comunemente di sentire un’improvvisa “scarica di adrenalina” senza una ragione apparente, e questo può accadere fino a diverse volte al giorno. Molti pazienti riferiscono che l’esercizio fisico può provocare “sbalzi” di feocromocitoma. I sintomi tipici includono:

• Mal di testa grave
• Palpitazioni o battito cardiaco accelerato
• Sudorazione abbondante
• Flushing o sensazione di caldo
• Dolore al petto o pressione toracica

I feocromocitomi sono pericolosi?

Sì. Le catecolamine sono tra gli ormoni più potenti del corpo umano, e quantità eccessive possono essere letali. Per questo motivo, i feocromocitomi sono considerati molto probabilmente il singolo tumore a più alto rischio che i medici trattano. Poiché sono regolatori essenziali della pressione sanguigna, le catecolamine sono normalmente rilasciate come parte di un delicato equilibrio. I livelli fluttuanti di catecolamine visti nei pazienti con feocromocitoma possono causare danni agli organi a causa di una pressione sanguigna pericolosamente alta, portando a:

• Morte
• Attacco cardiaco
• Trofeo
• Infarto renale

Dall’altro lato, alcuni pazienti con feocromocitoma sperimentano lo shock (pressione sanguigna pericolosamente bassa) quando i livelli di catecolamina scendono improvvisamente e imprevedibilmente.

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Prognosi

Con le moderne tecniche mediche e chirurgiche, la maggior parte dei pazienti che ricevono cure specialistiche in un centro esperto nel trattamento del feocromocitoma stanno molto bene. I rapporti pubblicati prima del 1960 dimostravano tassi di mortalità molto alti, a volte superiori al 50%, durante il trattamento del feocromocitoma. Ora, il rischio di morte è inferiore al 2% in mani esperte. Il feocromocitoma non trattato è spesso letale. Una piccola frazione di pazienti richiede un ulteriore trattamento per il feocromocitoma maligno dopo l’intervento iniziale (Vedi sotto: Quanto spesso i feocromocitomi sono cancerosi?).

Cosa causa il feocromocitoma?

La maggior parte dei feocromocitomi sono sporadici, il che significa che si verificano a caso senza una ragione identificabile. Sappiamo che i tumori nascono dalle cellule cromaffini (cellule specializzate che assumono aminoacidi precursori delle catecolamine), che sono concentrate nel midollo surrenale, ma esistono in piccole collezioni al di fuori delle ghiandole surrenali. Ricerche molto recenti (2003 e oltre) hanno chiaramente dimostrato che molti più feocromocitomi sono familiari (ereditati o sindromici) di quanto si pensasse in precedenza. Gli esperti ora credono che da qualche parte tra il 20% e il 35% dei feocromocitomi sono familiari – da qui la caduta della regola del 10%. Le mutazioni associate al feocromocitoma sono trasmesse in modo autosomico dominante, il che significa che tutti i figli di genitori affetti hanno il 50% di possibilità di ricevere il gene anormale. Le sindromi ereditarie che sono state collegate al feocromocitoma includono:

• Neoplasia Endocrina Multipla tipo 2 (MEN-2, sia tipo -2A che -2B)
• Neurofibromatosi 1 (NF-1)
• Malattia di Von Hippel-Lindau (VHL)
• Sindrome familiare del feocromocitoma/paraganglioma (SDHB, SDHD)

Caratteristiche particolari dei feocromocitomi ereditari

I pazienti con sindromi di feocromocitoma ereditario possiedono caratteristiche uniche. Poiché la mutazione è presente in ogni cellula del corpo, tutte le cellule cromaffini hanno la possibilità di crescere in un tumore feocromocitoma ad un certo punto della vita. Come ci si potrebbe aspettare, quindi, i pazienti con feocromocitoma ereditario hanno molte più probabilità di sviluppare tumori multipli e tumori che si trovano al di fuori della ghiandola surrenale. Questi devono essere attentamente individuati prima di qualsiasi tentativo di intervento chirurgico.

Le sindromi di feocromocitoma ereditate sono variabilmente penetranti, il che significa che solo una frazione delle persone che sono portatrici del gene svilupperà uno o più tumori del feocromocitoma. I tassi di penetranza approssimativi sono del 40% per la MEN-2, dell’1% per la NF-1, del 20% per la VHL e fino all’80% per la SDHB/SDHD.

Quanto spesso i feocromocitomi sono cancerosi?

Non è comune – fortunatamente, la maggioranza dei feocromocitomi sono benigni. La probabilità di un feocromocitoma maligno sembra dipendere fortemente dalla mutazione sottostante. Per la maggior parte dei feocromocitomi sporadici, meno del 10% si rivela maligno. Il più alto tasso di malignità è associato alla mutazione SDHB (sindrome del feocromocitoma/paraganglioma familiare) che può avere tassi di malignità superiori al 50%.

Come vengono diagnosticati i feocromocitomi?

Stabilire la diagnosi di feocromocitoma dipende dalla dimostrazione di un eccesso significativo di catecolamina. I livelli di epinefrina (adrenalina), norepinefrina (noradrenalina) e dei loro metaboliti (prodotti di degradazione di epinefrina e norepinefrina) possono essere misurati nelle urine o nel sangue. I metaboliti della catecolamina includono la metanefrina, la normetanefrina, la dopamina e l’acido vanillilmandelico (VMA). Poiché la relase della catecolamina varia durante il giorno, il metodo migliore per diagnosticare i feocromocitomi è utilizzare una raccolta di urine di 24 ore. Si tratta di ottenere un contenitore speciale per le urine, che ha una piccola quantità di conservante, da un laboratorio medico e riempirlo con un giorno intero di urina. Il test è un po’ scomodo, ma ne vale la pena per la sua affidabilità e specificità senza pari. Spesso, la raccolta delle urine di 24 ore deve essere eseguita più di una volta per stabilire la certezza diagnostica.

Un test delle urine di 24 ore per il feocromocitoma è considerato positivo se i livelli di catecolamina superano due volte il limite superiore della norma. Molte persone, in particolare quelle con ipertensione, hanno livelli di catecolamina lievemente elevati che sono tecnicamente al di sopra di quello che è considerato il range normale, ma sono al di sotto di due volte il limite superiore. Praticamente nessuna di queste persone con un lieve eccesso di catecolamina risulterà avere feocromocitomi in ultima analisi.

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Possono essere usati gli esami del sangue per diagnosticare i feocromocitomi?

A volte. Sono disponibili esami del sangue per metanefrina, normetanefrina e cromogranina A. L’esame del sangue più comunemente ordinato per il feocromocitoma è il test della metanefrina libera nel plasma. Sebbene sia più comodo da ottenere rispetto a una raccolta di urine di 24 ore, il test della metanefrina libera nel plasma è afflitto da frequenti risultati falsi positivi. In altre parole, il test crea un falso allarme in cui il paziente sembra avere un feocromocitoma, ma in realtà non è così. Risultati falsi positivi come questi sono una frequente fonte di confusione sia per i pazienti che per i medici. Per questo motivo, il test delle urine delle 24 ore rimane il gold standard.

Come vengono localizzati i feocromocitomi?

Test di imaging e scansioni L’imaging dovrebbe essere eseguito solo dopo che la diagnosi di feocromocitoma è stata stabilita con il test delle urine delle 24 ore. Diversi tipi di scansioni possono essere usati per localizzare i feocromocitomi. Questi includono scansioni trasversali, scansioni funzionali e scansioni co-registrate (ibride trasversali e funzionali). Le scansioni trasversali forniscono informazioni anatomiche dettagliate, mentre le scansioni funzionali utilizzano molecole specifiche (marcate con piccole quantità di un tracciante radioattivo) che mirano a specifiche proprietà del tumore.

• Scansioni trasversali
• Tomografia computerizzata (CT o CAT scan)
• Risonanza magnetica (MRI)

Scansioni funzionali

• 131I-meta-iodobenzilguanidina (scintigrafia MIBG)
• Tomografia ad emissione di positroni 18F-deossiglucosio (scansione PET normale, nota anche come FDG-PET scan)

Scansioni co-registrate

• FDG-PET/CT scan
• 18F-DOPA PET/CT scan

Di queste, CT e MRI sono più comunemente usate grazie alla loro ampia disponibilità. Anche la scansione MIBG è usata frequentemente, anche se la qualità delle immagini dipende molto dall’esperienza del centro. La scansione MIBG è altamente specifica per il feocromocitoma e ha il vantaggio di poter localizzare aree tumorali multiple (note anche come foci). La FDG-PET regolare è utile per identificare i tumori in rapida crescita che consumano grandi quantità di glucosio (zucchero). E’ in grado di rilevare l’immagine di un sottoinsieme di feocromocitomi.

18F-DOPA PET/CT è la tecnica di imaging più avanzata elencata sopra. Questa scansione altamente sensibile e co-registrata fonde la definizione anatomica e i dati funzionali in un unico paesaggio tridimensionale. È molto affidabile nel rilevamento di focolai tumorali multipli e ha superato la scansione MIBG, laddove disponibile. La scansione 18F-DOPA PET/CT è disponibile solo in centri specializzati selezionati come il National Institutes of Health (NIH), UCLA e alcuni siti in Europa.

Come vengono trattati i feocromocitomi?

La grande maggioranza dei feocromocitomi sono trattati con successo con la chirurgia. La chirurgia può essere eseguita in modo sicuro solo dopo un’attenta somministrazione di alfa-bloccanti (farmaci come la fenxoybenzamina, che rendono il corpo meno sensibile agli sbalzi di catecolmina) per almeno due o tre settimane prima dell’intervento. L’importanza di un meticoloso condizionamento pre-operatorio con alfa-bloccanti non può essere sottolineata troppo. Infatti, questo singolo intervento è in gran parte responsabile dei miglioramenti nel risultato che i pazienti con feocromocitoma hanno goduto negli ultimi cinquant’anni. In casi selezionati, i beta-bloccanti (farmaci che rallentano la frequenza cardiaca) possono essere aggiunti dopo che è stato stabilito un adeguato alfa-blocco.

In centri esperti, la maggior parte dei feocromocitomi vengono rimossi in laparoscopia. Questo è vero per la maggior parte dei tumori che nascono dalle ghiandole surrenali, così come per alcuni tumori selezionati che nascono altrove. La chiave per una chirurgia di successo è un efficace lavoro di squadra tra il chirurgo e l’anestesista. In altre parole, sia il chirurgo che l’anestesista devono essere esperti nel trattamento del feocromocitoma, e idealmente i due avranno eseguito insieme una serie di operazioni simili in precedenza.

Dopo l’intervento, i pazienti richiedono spesso un attento monitoraggio nell’unità di terapia intensiva. La maggior parte dei pazienti che si sottopongono alla chirurgia laparoscopica rimangono da uno a due giorni in ospedale, dopodiché ritornano alle normali attività entro una o due settimane.

Quali sono le opzioni di trattamento del feocromocitoma maligno?

Dopo un intervento chirurgico aggressivo, le opzioni di trattamento adiuvante includono:

• Chemioterapia combinata
• Radioterapia a fasci esterni
• Terapia con radionuclidi 131I-meta-iodobenzilguanidina (MIBG) ad alte dosi

Naturalmente, l’eccesso ormonale in corso deve essere trattato con una terapia a lungo termine di alfa-bloccanti in tutti i casi in cui i livelli di catecolamina rimangono dimostrabilmente alti dopo l’intervento chirurgico. La terapia con radionuclidi MIBG è disponibile in un piccolo numero di centri negli Stati Uniti, sotto un protocollo di ricerca.

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