La fenfluramina come singolo farmaco fu introdotta per la prima volta negli anni ’70, ma non era popolare perché riduceva il peso solo temporaneamente. Uno studio del 1984 ha rilevato una perdita di peso di 7,5 kg in media in 24 settimane, rispetto ai 4,4 kg del placebo. Ha venduto modestamente fino agli anni ’90, quando è stato combinato con la fentermina e commercializzato pesantemente. Un farmaco simile, l’aminorex, aveva causato gravi danni ai polmoni e “fornito motivo di preoccuparsi che farmaci simili … potrebbero aumentare il rischio di una malattia polmonare rara ma spesso fatale, l’ipertensione polmonare”. Nel 1994, il funzionario della Wyeth Fred Wilson espresse preoccupazione per l’etichettatura della fenfluramina che conteneva solo quattro casi di ipertensione polmonare quando ne erano stati osservati 41 in totale, ma non fu presa alcuna iniziativa fino al 1996. Nel 1995, Wyeth introdusse la dexfenfluramina (l’isomero destro, commercializzato come Redux), che sperava avrebbe causato meno effetti avversi. Tuttavia, l’ufficiale medico della Food and Drug Administration (FDA), Leo Lutwak, ha insistito su una scatola nera di avvertimento sui rischi di ipertensione polmonare. Dopo che Lutwak ha rifiutato di approvare il farmaco, la direzione della FDA ha fatto firmare James Milton Bilstad, FDA Senior Drug Evaluator, e ha approvato il farmaco senza scatola nera per la commercializzazione nel 1996. I regolatori europei hanno richiesto un grande avvertimento sui rischi di ipertensione polmonare.
Nel 1996, una donna di 30 anni sviluppò problemi cardiaci dopo un mese di uso di fenfluramina/fentermina; quando morì nel febbraio 1997, il Boston Herald le dedicò un articolo in prima pagina. Più tardi quell’anno, nell’agosto 1997, un articolo del New England Journal of Medicine (NEJM) della Mayo Clinic discusse i risultati clinici in 24 persone che avevano assunto fen-phen. Gli autori notarono che i loro risultati suggerivano una possibile correlazione tra la disfunzione della valvola mitrale e l’uso di questi agenti anoressizzanti. La FDA ha avvertito i medici di aver ricevuto altre nove segnalazioni dello stesso tipo, e ha chiesto a tutti gli operatori sanitari di segnalare eventuali casi del genere al programma MedWatch dell’agenzia, o alle rispettive case farmaceutiche. La FDA ha successivamente ricevuto oltre un centinaio di ulteriori segnalazioni di malattie cardiache valvolari in persone che assumevano fen-phen, fenfluramina da sola o dexfenfluramina da sola. La FDA ha richiesto ai produttori di fenfluramina e dexfenfluramina di sottolineare il potenziale rischio per il cuore nell’etichettatura dei farmaci e nei foglietti illustrativi. A partire dal 1997, la FDA continuava a ricevere rapporti di malattie cardiache valvolari in persone che avevano assunto questi farmaci. Questa malattia coinvolge tipicamente le valvole aortica e mitrale.
Dopo le segnalazioni di cardiopatia valvolare e ipertensione polmonare, principalmente in donne che erano state sottoposte a trattamento con fen-phen o (dex)fenfluramina, la FDA ne ha richiesto il ritiro dal mercato nel settembre 1997.
L’azione era basata su risultati di medici che avevano valutato persone che assumevano questi due farmaci con ecocardiogrammi, una procedura che può verificare il funzionamento delle valvole cardiache. I risultati indicavano che circa il 30% delle persone che avevano preso la combinazione fino a 24 mesi avevano ecocardiogrammi anormali, anche se non avevano sintomi. Questa percentuale di risultati di test anormali era molto più alta di quanto ci si aspetterebbe da un campione di dimensioni comparabili della popolazione che non era stata esposta né alla fenfluramina né alla dexfenfluramina. Gli studi di follow-up hanno mostrato che per le persone che hanno preso la combinazione per 3 mesi o meno, il tasso di complicazioni della valvola cardiaca era inferiore al 3%.
Dopo la pubblicazione delle informazioni sui rischi cardiaci del fen-phen, la Association of Trial Lawyers of America ha formato un grande gruppo di avvocati per chiedere i danni alla American Home Products, il distributore di fenfluramina e dexfenfluramina.
Fen-phen non è più ampiamente disponibile. Nell’aprile 2005, la rivista American Lawyer ha pubblicato una storia di copertina sull’ondata di controversie sul fen-phen, riportando che più di 50.000 cause di responsabilità del prodotto erano state presentate da presunte vittime del fen-phen. Le stime della responsabilità totale arrivavano a 14 miliardi di dollari. Nel febbraio 2005, la Wyeth era ancora in trattative con le parti lese, offrendo accordi da 5.000 a 200.000 dollari ad alcuni di coloro che avevano fatto causa, e dichiarando di poter offrire di più a coloro che erano stati feriti più gravemente. L’avvocato di un querelante ha affermato che “i pagamenti non saranno abbastanza grandi da coprire le spese mediche”. Migliaia di persone ferite hanno rifiutato queste offerte. All’epoca, Wyeth annunciò di aver messo da parte 21,1 miliardi di dollari (USA) per coprire il costo delle cause legali.