EFFETTI COLLATERALI
Le informazioni sugli eventi avversi riguardanti l’uso di EUFLEXXA come trattamento del dolore nell’OA del ginocchio erano disponibili da due fonti; uno studio clinico multicentrico di 12 settimane condotto in Germania e uno studio multicentrico di 26 settimane condotto negli USA.
Eventi avversi riferiti al dispositivo
L’evento avverso più comune relativo alle iniezioni di EUFLEXXA riportato negli studi clinici è il seguente:
- artralgia
- dolore alla schiena
- dolore alle estremità
- dolore muscoloscheletrico
- gonfiore alle articolazioni
Tutti gli eventi avversi correlati alle iniezioni di EUFLEXXA riportati nelle tabelle 1, 2, 3 e 4.
Eventi avversi potenziali
I seguenti eventi avversi sono tra quelli che possono verificarsi in associazione alle iniezioni intra-iniezioni intra-articolari
- Arthralgia
- Gonfiore articolare
- Effusione articolare
- Dolore al sito di iniezione
- Artrite
Studio clinico multicentrico di 12 settimane
Questa indagine clinica è stata una prospettica randomizzata,in doppio cieco, a controllo attivo (prodotto di ialuronano disponibile in commercio) condotto in 10 centri. Trecento ventuno pazienti sono stati randomizzati in gruppi di uguali dimensioni per ricevere EUFLEXXA (n=160) o il controllo attivo (n=161).
Un totale di 119 pazienti ha riportato 196 eventi avversi; questo numero rappresenta 54 (33,8%) del gruppo EUFLEXXA e 65 (44,4%) del gruppo controllo attivo. Non sono stati riportati decessi durante lo studio. Le incidenze di ogni evento sono state simili per entrambi i gruppi, tranne che per il versamento articolare del ginocchio, che è stato riportato da 9 pazienti nel gruppo di controllo attivo e da un paziente nel gruppo di trattamento con EUFLEXXA. Cinquantadue eventi avversi sono stati considerati correlati al dispositivo. La tabella 1 elenca gli eventi avversi riportati durante questa indagine.
Tabella 1: Incidenza degli eventi avversi riportati da > 1% dei pazienti
| Sistema corporeo | ADE | Pazienti, n (%) | |
| EUFLEXXA (n = 160) |
Controllo attivo Controllo (n = 161) |
||
| Disturbi gastrointestinali | Nausea | 3 (1.88) | 0 |
| Disturbi generali e sede di somministrazione | Fatica | 2 (1.25) | 0 |
| Infezioni e infestazioni | Bronchite | 1 (0,63) | 2 (1,24) |
| Infezione | 2 (1.25) | 0 | |
| Indagini | Pressione sanguigna aumentata | 6 (3,75) | 1 (0.62) |
| Musculoscheletrico, tessuto connettivo e osseo | Arthralgia | 14 (8.75) | 17 (10.6) |
| Artrosi | 2 (1.25) | 0 | |
| Mal di schiena | 8 (5.00) | 11 (6.83) | |
| Disturbo articolare | 2 (1.25) | 2 (1.24) | |
| Effusione articolare | 1 (0.63) | 13 (8.07) | |
| Gonfiore articolare | 3 (1.88) | 3 (1.86) | |
| Dolore all’arto | 2 (1.25) | 0 | |
| Tendinite | 3 (1.88) | 2 (1.24) | |
| Disordini del sistema nervoso | Mal di testa | 1 (0,63) | 3 (1,86) |
| Parestesia | 2 (1,25) | 1 (0.62) | |
| Respiratorio, toracico e mediastinico | Rinite | 5 (3,13) | 7 (4.35) |
| Disordini della pelle e del tessuto sottocutaneo | Eritema | 0 | 2 (1.24) |
| Prurito | 0 | 3 (1,86) | |
| Disturbi vascolari | Flebite | 0 | 2 (1.24) |
Un totale di 160 pazienti ha ricevuto 478 iniezioni di EUFLEXXA.Sono stati riportati 27 eventi avversi considerati correlati alle iniezioni di EUFLEXXA: artralgia – 11 (6,9%); mal di schiena – 1 (0,63%); aumento della pressione sanguigna – 3 (1,88%); versamento articolare – 1 (0,63%); gonfiore articolare – 3 (1.88%); nausea – 1 (0,63%); parestesia – 2 (1,25%); sensazione di malessere dell’iniezione -3 (1,88%); irritazione cutanea – 1 (0,63%); tenerezza nel ginocchio in studio – 1 (0,63%).Quattro eventi avversi sono stati riportati per il gruppo EUFLEXXA che la relazione al trattamento è stata considerata sconosciuta: stanchezza – 3 (1,88%); nausea – 1 (0,63%).
Tabella 2: Relazione degli effetti avversi ai gruppi di trattamento che sono stati considerati correlati al trattamento
| Evento Avverso | (EUFLEXXA) (Numero di segnalazioni) n = 160 |
Evento Avverso disponibile in commercio Prodotto (Numero di segnalazioni) n = 161 |
|
| Arthralgia | 11 | 9 | |
| Dolore alla schiena | 1 | 0 | |
| Cisti di Baker cisti | 0 | 1 | |
| Aumento della pressione sanguigna | 3 | 0 | |
| Eritema | 0 | 1 | |
| Infiammazione localizzata | 0 | 1 | |
| Versamento articolare | 1 | 9 | |
| Gonfiore articolare | 3 | 2 | |
| Nausea | 1 | 0 | |
| Edema arto inferiore | 0 | 1 | |
| Parestesia | 2 | 0 | |
| Prurito | 0 | 1 | |
| Malessere | 3 | 0 | |
| Irritazione della pelle | 1 | 0 | |
| Tenerezza | 1 | 0 | |
| TOTALE | 27 | 25 |
Studio multicentrico di 26 settimane
Questo era un multicentro, randomizzato, in doppio cieco, per valutare l’efficacia e la sicurezza di EUFLEXXA, rispetto alla soluzione salina, in soggetti con osteoartrite cronica del ginocchio, seguito da uno studio di estensione in aperto sulla sicurezza. L’intervento consisteva in tre (3) iniezioni settimanali del dispositivo di studio nel ginocchio bersaglio, con valutazioni di follow-up programmate durante le 26 settimane successive alla prima iniezione. Nelle fasi di estensione i soggetti hanno ricevuto tre (3) iniezioni settimanali di EUFLEXXA nel ginocchio bersaglio con valutazione di follow-up fino a 52 settimane. La tabella 3 mostra gli eventi avversi emergenti dal trattamento per termine preferito con un’incidenza di ≥ 2% tra i gruppi di trattamento.
Tabella 3: Trattamento -Eventi avversi emergenti dal trattamento per termine preferito con un’incidenza ≥ 2% tra i gruppi di trattamento (popolazione di sicurezza)
| Classe organo sistema Termine preferito |
Studio FLEXX di 26 settimane (Core) | Ripetizione studio di estensione Injection for 52 Weeks* | |||
| Tutti i trattamenti N = 588 n (%) |
Saline N = 295 n (%) |
EUFLEXXA N = 293 n (%) |
EUFLEXXA N = 219 n (%) |
||
| Any TEAE | 326 (55.4) | 169 (57.3) | 157 (53.6) | 96 (43.8) | |
| Disordini muscoloscheletrici e del tessuto connettivo | |||||
| Artralgia | 62 (10.5) | 35 (11.9) | 27 (9.2) | 19 (8.7) | |
| Mal di schiena | 23 (3.9) | 11 (3.7) | 12 (4.1) | 6 (2.7) | |
| Dolore alle estremità | 13 (2.2) | 10 (3.4) | 3 (1.0) | 3 (1.4) | |
| Dolore muscoloscheletrico | 10 (1.7) | 4 (1.4) | 6 (2.0) | 2 (0.9) | |
| Osteoartrite | 9 (1.5) | 7 (2.4) | 2 (0.7) | 0 | |
| Gonfiore articolare | 8 (1.4) | 4 (1.4) | 4 (1.4) | 6 (2.7) | |
| Infezioni e infestazioni | |||||
| Infezione del tratto respiratorio superiore | 23 (3.9) | 11 (3.7) | 12 (4.1) | 6 (2.7) | |
| Nasofaringite | 17 (2.9) | 13 (4.4) | 4 (1.4) | 10 (4.6) | |
| Sinusite | 16 (2.7) | 10 (3.4) | 6 (2.0) | 5 (2.3) | |
| Infezione del tratto urinario | 12 (2.0) | 6 (2.0) | 6 (2.0) | 3 (1.4) | |
| Fortuna, avvelenamento e complicazioni procedurali | |||||
| Ferita | 17 (2.9 (3.1) | 8 (2.7) | 9 (4.1) | ||
| Disturbi del sistema nervoso | |||||
| Mal di testa | 17 (2.9) | 11 (3.7) | 6 (2.0) | 3 (1.4) | |
| Disturbi gastrointestinali | |||||
| Diarrea | 14 (2.4) | 2 (0,7) | 12 (4,1) | 3 (1,4) | |
| Nausea | 12 (2.0) | 7 (2.4) | 5 (1.7) | 4 (1. | |
| Disordini respiratori, toracici e mediastinici | |||||
| Tosse | 10 (1.7) | 3 (1.0) | 7 (2.4) | 3 (1.4) | |
| Disordini vascolari | |||||
| Ipertensione | 18 (3.1) | 5 (1.7) | 13 (4.4) | 1 (0.5) | |
| *Gruppo di trattamento per lo studio ripetuto sono per i soggetti che hanno ricevuto EUFLEXXA sia nel nucleo che nell’estensione (219 su 433). N = numero di soggetti in un dato gruppo di trattamento per la popolazione analizzata; n = numero di soggetti che riportano almeno un evento avverso all’interno di un sistema di organi/termine preferito; (%) = percentuale di soggetti basata su N; TEAE = evento avverso emergente dal trattamento. Nota: Un evento avverso è stato contato come un TEAE se non era presente al basale (prima della prima dose di dispositivo di studio in doppio cieco) o presente al basale ma è aumentato in gravità durante il periodo di trattamento. |
|||||
Durante la fase iniziale di randomizzazione/trattamento, 326 (55,4%) soggetti nella popolazione di sicurezza hanno avuto 742 TEAE. La proporzione di soggetti che hanno riportato TEAEs era generalmente simile nei gruppi EUFLEXXA e salina (53,6% e 57,3%, rispettivamente). Il termine preferito più comune di TEAE era artralgia (10,5% di tutti i soggetti). Trenta (5,1%) soggetti hanno sperimentato TEAEs gravi, e la proporzione con eventi gravi era maggiore nel gruppo salina (6,4%) rispetto al gruppo EUFLEXXA (3,8%). Nel complesso, il 10,4% dei soggetti ha avuto TEAEs considerati correlati al dispositivo di studio, con proporzioni comparabili in ogni gruppo di trattamento (9,9% e 10,8% per EUFLEXXA e la soluzione salina, rispettivamente).
Durante la fase di estensione, il 43,4% (188/433) dei soggetti ha riportato 377 TEAEs. Di questi, il 43,8% (96/219) dei soggetti che hanno ricevuto ripetutamente EUFLEXXA ha riportato 199 TEAE. Il termine preferito più frequentemente riportato nei soggetti precedentemente assegnati al gruppo EUFLEXXA dello studio principale era artralgia (8,7%), rinofaringite (4,6%), lesioni (4,1%), infezioni del tratto respiratorio superiore (2,7%), gonfiore delle articolazioni (2,7%), mal di schiena (2,7%) e sinusite (2,3%). Di questi TEAE, 9 (4,1%) soggetti avevano AE correlati al dispositivo di studio classificati come “certi”, “probabili”, “possibili” o “non valutabili”. I TEAE più comuni erano artralgia (2,3%) e gonfiore articolare (1,4%).La tabella 4 mostra gli eventi avversi correlati al dispositivo in studio, correlati al trattamento, per termine preferito con un’incidenza di > 1 tra i gruppi di trattamento (popolazione di sicurezza).
Tabella 4: Trattamento correlato al dispositivo di studioEmergentAdverse Events (TEAEs) relativi al dispositivo di studio per termine preferito con un’incidenza di ≥ 1 tra i gruppi di trattamento (popolazione di sicurezza)
| Classe organo sistema Termine preferito |
Studio FLEXX di 26 settimane (Core) | Ripetizione studio di estensione Injection for 52 Weeks* | |||
| Tutti i trattamenti N = 588 n (%) |
Saline N = 295 n (%) |
EUFLEXXA N = 293 n (%) |
EUFLEXXA N = 219 n (%) |
||
| Eventuali TEAE correlate | 61 (10.4) | 32 (10.8) | 29 (9.9) | 9 (4.1) | |
| Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo | |||||
| Artralgia | 23 (3.9) | 13 (4.4) | 10 (3.4) | 5 (2.3) | |
| Gonfiore articolare | 3 (0.5) | 2 (0.7) | 1 (0.3) | 3 (1.4) | |
| Dolore alle estremità | 3 (0.5) | 3 (1) | 0 | 0 | |
| Disordini della pelle e del tessuto sottocutaneo | |||||
| Eritema | 5 (0.9) | 3 (1) | 2 (0,7) | 0 | |
| *TEAE sono per i soggetti che hanno ricevuto EUFLEXXA sia nel nucleo che nell’estensione (219 su 433). N = numero di soggetti in un dato gruppo di trattamento per la popolazione analizzata; n = numero di soggetti che riportano almeno 1 AE all’interno di un sistema di organi/termine preferito; (%) = percentuale di soggetti basata su N; TEAE = evento avverso emergente dal trattamento. Nota: Gli AE correlati sono AE con relazione al dispositivo di studio classificati come “Certi”, “Probabili”, “Possibili” o “Non valutabili.” |
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Ventitré TEAE gravi sono stati riportati in 19 (3,2%) soggetti durante lo studio: 10 (3,4%) soggetti nel gruppo EUFLEXXA e 9 (3,1%) soggetti nel gruppo salina. Uno di questi eventi è stato considerato collegato al dispositivo di studio (aumento del rossore dell’articolazione del ginocchio sinistro nel gruppo EUFLEXXA). Otto (1,4%) soggetti hanno avuto 9 TEAE che hanno portato all’interruzione: 3 (1,0%) soggetti nel gruppo EUFLEXXA e 5 (1,7%) soggetti nel gruppo salina.
Dodici (2,8%) soggetti hanno riportato 20 TEAE gravi durante la fase di estensione. Sei di questi soggetti avevano ricevuto EUFLEXXA durante lo studio principale. Nessuno dei TEAE gravi è stato considerato correlato al dispositivo di studio e tutti si sono risolti. Due (0,5%) soggetti hanno avuto TEAE che hanno portato all’interruzione dello studio, uno dei quali ha ricevuto EUFLEXXA durante lo studio principale; entrambi i soggetti hanno avuto eventi che sono stati considerati non correlati al dispositivo in studio. Non ci sono state segnalazioni di versamento articolare tra i soggetti che hanno ricevuto EUFLEXXA durante la fase centrale e di estensione.
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