AVVERTENZE
Incluso come parte della sezione PRECAUZIONI.
PRECAUZIONI
Tossicità fetale
Categoria di gravidanza D
L’uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza riduce la funzione renale del feto e aumenta la morbilità e la morte fetale e neonatale. I potenziali effetti avversi neonatali includono ipoplasia del cranio, anuria, ipotensione, insufficienza renale e morte. Quando viene rilevata una gravidanza, interrompere Diovan HCT il prima possibile.
L’esposizione intrauterina ai diuretici tiazidici è associata con ittero fetale o neonatale, trombocitopenia e possibilmente altre reazioni avverse che si sono verificate negli adulti.
Ipotensione in pazienti privi di volume e/o sale
Riduzione eccessiva della pressione sanguigna è stata vista raramente (0,7%) in pazienti con ipertensione non complicata trattati con Diovan HCT in studi non controllati. Nei pazienti con un sistema renina-angiotensina attivato, come i pazienti privi di volume e/o sale che ricevono alte dosi di diuretici, può verificarsi ipotensione sintomatica. Questa condizione deve essere corretta prima della somministrazione di Diovan HCT, o il trattamento deve iniziare sotto stretto controllo medico.
Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, gli deve essere somministrata un’infusione endovenosa di normalsalina. Una risposta ipotensiva transitoria non è una controindicazione all’ulteriore trattamento, che di solito può essere continuato senza difficoltà una volta che la pressione sanguigna si è stabilizzata.
Funzione renale ridotta
I cambiamenti nella funzione renale inclusa l’insufficienza renale acuta possono essere causati da farmaci che inibiscono il sistema reninangiotensina e dai diuretici. I pazienti la cui funzione renale può dipendere in parte dall’attività del sistema renina-angiotensina (ad esempio, i pazienti con stenosi dell’arteria renale, malattia renale cronica, grave insufficienza cardiaca congestizia o deplezione di volume) possono essere aparticolare rischio di sviluppare insufficienza renale acuta con Diovan HCT. Monitorare periodicamente la funzionalità renale in questi pazienti. Considerare di sospendere o interrompere la terapia nei pazienti che sviluppano una diminuzione clinicamente significativa della funzione renale su Diovan HCT.
Reazione di ipersensibilità
Idroclorotiazide
Reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide possono verificarsi in pazienti con o senza una storia di allergia o asma bronchiale, butare più probabile in pazienti con una tale storia.
Lupus eritematoso sistemico
Idroclorotiazide
Sono stati segnalati diuretici tazide per causare esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico.
Interazione con il litio
Incrementi nelle concentrazioni di litio nel siero e litiotossicità sono stati riportati con l’uso concomitante di valsartan o tiazidediuretici. Monitorare i livelli di litio nei pazienti che ricevono Diovan HCT e litio.
Anomalie del potassio
Valsartan-Idroclorotiazide
Negli studi controllati di varie dosi di Diovan HCT l’incidenza di pazienti ipertesi che hanno sviluppato ipopotassiemia (siero <3.5 mEq/L) era 3,0%; l’incidenza di iperkaliemia (serumpotassio >5,7 mEq/L) era 0,4%.
Idroclorotiazide può causare ipokaliemia e iponatriemia. L’ipomagnesiemia può provocare ipokaliemia che appare difficile da trattare nonostante la reintegrazione di potassio. I farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina possono causare iperkaliemia. Monitorare periodicamente gli elettroliti del siero.
Se l’ipokaliemia è accompagnata da segni clinici (per esempio, debolezza muscolare, paresi, o alterazioni ECG), Diovan HCT deve essere interrotto. La correzione dell’ipokaliemia e di qualsiasi ipomagnesiemia coesistente è raccomandata prima dell’inizio dei tiazidici.
Alcuni pazienti con insufficienza cardiaca hanno sviluppato aumenti di potassio con la terapia con Diovan. Questi effetti sono di solito minori e transitori, ed è più probabile che si verifichino in pazienti con preesistente insufficienza renale. Riduzione del dosaggio e/o interruzione del diuretico e/o Diovan può essere richiesto.
Miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso
Idroclorotiazide, una sulfonamide, può causare una reazione anidiosincratica, con conseguente miopia acuta transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l’insorgenza acuta di diminuzione dell’acuità visiva o dolore oculare e tipicamente si verificano entro ore a settimane di inizio del farmaco.glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario è quello di interrompere l’idroclorotiazide il più rapidamente possibile. trattamenti medici o chirurgici rapidi possono essere considerati se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto possono includere una storia di sulfamidico o di allergia alla penicillina.
Disturbi metabolici
Idroclorotiazide
L’idroclorotiazide può alterare la tolleranza al glucosio e alzare i livelli di colesterolo e trigliceridi.
L’idroclorotiazide può aumentare il livello di acido urico nel siero a causa della ridotta clearance dell’acido urico e può causare o esacerbare l’iperuricemia e precipitare la gotta nei pazienti suscettibili.
L’idroclorotiazide diminuisce l’escrezione urinaria di calcio e può causare aumenti di calcio nel siero. Monitorare i livelli di calcio nei pazienti con ipercalcemia che ricevono Diovan HCT.
Informazioni per il paziente
Avvisare il paziente di leggere l’etichettatura approvata dalla FDA (INFORMAZIONI SUL PAZIENTE).
Gravidanza
Le pazienti donne in età fertile devono essere informate sulle conseguenze dell’esposizione a Diovan HCT durante la gravidanza. Discutere le opzioni di trattamento con le donne che pianificano una gravidanza. Ai pazienti deve essere chiesto di riferire le gravidanze ai loro medici il più presto possibile.
Ipotensione sintomatica
Un paziente che riceve Diovan HCT deve essere avvisato che può verificarsi un senso di testa leggera, specialmente durante i primi giorni di terapia, e che deve essere riferito al medico prescrittore. I pazienti devono essere informati che se si verifica una sincope, Diovan HCT deve essere interrotto fino a quando il medico è stato consultato.
Tutti i pazienti devono essere avvertiti che l’assunzione inadeguata di liquidi, eccessiva sudorazione, diarrea o vomito può portare ad una caduta eccessiva della pressione sanguigna, con le stesse conseguenze di stordimento e possibile sincope.
Integratori di potassio
Al paziente che riceve Diovan HCT deve essere detto di non usare integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio senza consultare il medico prescrittore.
Tossicologia non clinica
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Valsartan-Hydrochlorothiazide
Nessuno studio di carcinogenicità, mutagenicità o fertilità è stato condotto con la combinazione di valsartan e idroclorotiazide.Tuttavia, questi studi sono stati condotti sia per il valsartan che per l’idroclorotiazide da soli. Sulla base della sicurezza preclinica e degli studi di farmacocinetica umana, non c’è indicazione di alcuna interazione avversa tra valsartan e idroclorotiazide.
Valsartan
Non ci sono state prove di carcinogenicità quando valsartan è stato somministrato nella dieta a topi e ratti per un massimo di 2 anni a dosi fino a 160 e 200 mg/kg/giorno, rispettivamente. Queste dosi nei topi e nei ratti sono circa 2,6 e 6 volte, rispettivamente, l’MRHD su una base di mg/m². (I calcoli presuppongono una dose orale di 320 mg/giorno e un paziente di 60 kg.)
I test di mutagenicità non hanno rivelato alcun effetto legato al valsartan né a livello genico né a livello cromosomico. Questi test includevano test di mutagenicità batterica con Salmonella (Ames) ed E. coli; un test di genemutazione con cellule di criceto cinese V79; un test citogenetico con cellule ovariche di criceto cinese; e un test del micronucleo di ratto.
Valsartan non ha avuto effetti avversi sulle prestazioni riproduttive di ratti maschi o femmine a dosi orali fino a 200 mg/kg/giorno. Questa dose è circa 6 volte l’MRHD su una base di mg/m². (I calcoli presuppongono una dose orale di 320 mg/giorno e un paziente di 60 kg.)
Idroclorotiazide
Studi di alimentazione di due anni nei topi e nei ratti condotti sotto gli auspici del National Toxicology Program (NTP) non hanno scoperto alcuna prova di un potenziale cancerogeno dell’idroclorotiazide nei topi femmina (a dosi fino a circa 600 mg/kg/giorno) o nei ratti maschi e femmina (a dosi fino a circa 100 mg/kg/giorno). L’NTP, tuttavia, ha trovato prove equivoche di epatocarcinogenicità nei topi maschi.
L’idroclorotiazide non è risultata genotossica in vitro nel test di mutagenicità Ames dei ceppi di Salmonella Typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 e TA 1538 e nel test dell’ovaia di criceto cinese (CHO) per le aberrazioni cromosomiche, o in vivo in saggi che utilizzano cromosomi di cellule germinali di topo, cromosomi di midollo osseo di criceto cinese e il gene del tratto letale recessivo legato al sesso di Drosophila. Risultati positivi del test sono stati ottenuti solo nel test di scambio di cromatidi delle sorelle CHO (clastogenicità) e nel test del linfoma del topo (mutagenicità), utilizzando concentrazioni di idroclorotiazide da 43 a 1300 mcg/mL, e nel test di non disgiunzione dell’Aspergillus Nidulans a una concentrazione non specificata.
L’idroclorotiazide non ha avuto effetti negativi sulla fertilità di topi e ratti di entrambi i sessi in studi in cui queste specie sono state esposte, attraverso la loro dieta, a dosi fino a 100 e 4 mg/kg, rispettivamente, prima dell’accoppiamento e durante la gestazione. Queste dosi di idroclorotiazide nei topi e nei ratti rappresentano 19 e 1,5 volte, rispettivamente, l’MRHD su una base di mg/m² (i calcoli presuppongono una dose orale di 25 mg/giorno e un paziente di 60 kg).)
Studi di tossicità dello sviluppo
Valsartan-Idroclorotiazide
Non ci sono state prove di teratogenicità in topi, ratti o conigli trattati per via orale con valsartan a dosi fino a 600, 100 e 10mg/kg/giorno, rispettivamente, in combinazione con idroclorotiazide a dosi fino a188, 31 e 3 mg/kg/giorno. Queste dosi non teratogene nei topi, nei ratti e nei conigli rappresentano rispettivamente 9, 3,5 e 0,5 volte l’MRHD del valsartan e 38, 13 e 2 volte l’MRHD dell’idroclorotiazide su una base di mg/m² (i calcoli presuppongono una dose orale di 320 mg/giorno di valsartan in combinazione con 25 mg/giorno di idroclorotiazide e un paziente di 60 kg.)
Fetotossicità è stata osservata in associazione con la tossicità materna nei ratti e nei conigli a dosi di valsartan di ≥200 e 10 mg/kg/giorno, rispettivamente, in combinazione con dosi di idroclorotiazide di ≥63 e 3mg/kg/giorno. La fetotossicità nei ratti è stata considerata legata alla diminuzione del peso fetale e ha incluso variazioni fetali di sternebre, vertebre, costole e/o papille renali. La fetotossicità nei conigli comprendeva un aumento del numero di riassorbimenti tardivi con conseguente aumento dei riassorbimenti totali, perdite post-impianto e diminuzione del numero di feti vivi. Le dosi senza effetti avversi osservati in topi, ratti e conigli per il valsartan erano 600, 100 e 3 mg/kg/giorno, rispettivamente, in combinazione con dosi di idroclorotiazide di 188, 31 e 1mg/kg/giorno. Queste dosi senza effetti avversi nei topi, nei ratti e nei conigli rappresentano rispettivamente 9, 3 e 0,18 volte l’MRHD di valsartan e 38, 13 e 0,5 volte l’MRHD di idroclorotiazide su una base di mg/m². (I calcoli presuppongono una dose orale di 320 mg/giorno di valsartan in combinazione con 25 mg/giorno di idroclorotiazide e un paziente di 60 kg.)
Valsartan
Nessun effetto teratogeno è stato osservato quando valsartan è stato somministrato a topi e ratti gravidi a dosi orali fino a 600 mg/kg/giorno e a conigli gravidi a dosi orali fino a 10 mg/kg/giorno. Tuttavia, significative diminuzioni del peso fetale, del peso alla nascita dei cuccioli, del tasso di sopravvivenza dei cuccioli e lievi ritardi nelle tappe dello sviluppo sono stati osservati in studi in cui i topi genitori sono stati trattati con valsartan a dosi orali, maternamente tossiche (riduzione dell’aumento del peso corporeo e del consumo di cibo) di 600 mg/kg/giorno durante la gestazione e l’allattamento. Nei conigli, la fetotossicità (cioè, riassorbimenti, perdita della cucciolata, aborti e basso peso corporeo) associata alla tossicità materna (mortalità) è stata osservata a dosi di 5 e 10 mg/kg/giorno. Le dosi di nessun effetto avverso osservato di 600, 200 e 2 mg/kg/giorno nei topi, nei ratti e nei conigli rappresentano 9, 6 e 0,1 volte, rispettivamente, il MRHD su una base di mg/m². (I calcoli presuppongono una dose orale di 320 mg/giorno e un paziente di 60 kg.)
Idroclorotiazide
Sotto gli auspici del National Toxicology Program, topi e ratti gravidi che hanno ricevuto idroclorotiazide via gavage a dosi fino a 3000 e 1000 mg/kg/giorno, rispettivamente, nei giorni di gestazione da 6 a 15 non hanno mostrato prove di teratogenicità. Queste dosi di idroclorotiazide nei topi e nei ratti rappresentano 608 e 405 volte, rispettivamente, l’MRHD su base mg/m² (i calcoli presuppongono una dose orale di 25 mg/giorno e un paziente di 60 kg).)
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Categoria di gravidanza D
L’uso di farmaci che agiscono sulla renina-angiotensina systemduring il secondo e terzo trimestre di gravidanza riduce la renalfunzione fetale e aumenta la morbilità e la morte fetale e neonatale. I potenziali effetti avversi neonatali includono ipoplasia del cranio, anuria, ipotensione, insufficienza renale e morte. Quando viene rilevata una gravidanza, interrompere Diovan HCT il prima possibile. Questi esiti avversi sono solitamente associati all’uso di questi farmaci nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. La maggior parte degli studi epidemiologici che esaminano le anomalie fetali dopo l’esposizione all’uso di antipertensivi nel primo trimestre non hanno distinto i farmaci che colpiscono il sistema renina-angiotensina da altri agenti antipertensivi. Appropriatemanagement di ipertensione materna durante la gravidanza è importante per ottimizzareoutcomes sia per la madre e fetus.
Nel caso insolito che non vi è alcuna alternativa appropriata alla terapia con farmaci che interessano il sistema renina-angiotensina per aparticular paziente, informare la madre del potenziale rischio per il fetus.Perform esami ecografici seriali per valutare l’intra-amnioticenvironment. Se si osserva oligoidramnios, interrompere Diovan HCT, a meno che non sia considerato salvavita per la madre. I test fetali possono essere appropriati, in base alla settimana di gravidanza. Pazienti e medici devono essere consapevoli, tuttavia, che l’oligoidramnios non può apparire fino a dopo che il feto ha subito un danno irreversibile. Osservare attentamente i neonati con storie di esposizione inutero a Diovan HCT per ipotensione, oliguria e iperkaliemia.
Idroclorotiazide
Le tiazidi possono attraversare la placenta, e le concentrazioni raggiunte nella vena ombelicale si avvicinano a quelle nel plasma materno.L’idroclorotiazide, come altri diuretici, può causare ipoperfusione placentare. Si accumula nel liquido amniotico, con concentrazioni riportate fino a 19 volte superiori a quelle nel plasma della vena ombelicale. L’uso di tiazidi durante la gravidanza è associato a un rischio di ittero fetale o neonatale o trombocitopenia. Poiché non impediscono o alterano il corso della gestosi EPH (edema, proteinuria, ipertensione) (pre-eclampsia), questi farmaci non devono essere utilizzati per trattare l’ipertensione nelle donne in gravidanza. L’uso di idroclorotiazide per altre indicazioni (per esempio, malattie cardiache) in gravidanza dovrebbe essere evitato.
Madri che allattano
Non è noto se valsartan è escreto nel latte umano. Valsartan è stato escreto nel latte di ratti in allattamento; tuttavia, i livelli di farmaco nel latte materno degli animali potrebbero non riflettere accuratamente i livelli nel latte materno umano. Poiché molti farmaci sono secreti nel latte umano e a causa del potenziale di reazioni avverse nei neonati in allattamento da Diovan HCT, deve essere presa una decisione se interrompere l’allattamento o sospendere il farmaco, tenendo conto dell’importanza del farmaco per la madre.
Uso pediatrico
Sicurezza ed efficacia di Diovan HCT in pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Neonati con una storia di esposizione in utero a DiovanHCT:
Se si verifica oliguria o ipotensione, prestare attenzione al supporto della pressione sanguigna e della perfusione renale. Trasfusioni di scambio o dialisi possono essere richieste come mezzo per invertire l’ipotensione e/o sostituire la funzione renale disordinata.
Uso geriatrico
Negli studi clinici controllati di Diovan HCT, 764(17.5%) pazienti trattati con valsartan idroclorotiazide erano ≥65 anni e 118 (2.7%) erano ≥75 anni. Nessuna differenza complessiva nell’efficacia o nella sicurezza di valsartan-idroclorotiazide è stata osservata tra questi pazienti e i pazienti più giovani, ma una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani non può essere esclusa.
Depressione renale
La sicurezza e l’efficacia di Diovan HCT in pazienti con grave compromissione renale (CrCl ≤30 mL/min) non sono state stabilite. L’aggiustamento della dose è richiesto nei pazienti con compromissione renale lieve (CrCl 60-90 mL/min) o moderata (CrCl 30-60 mL/min).
Malattia epatica
Valsartan
Nessun aggiustamento della dose è necessario nei pazienti con malattia epatica lieve-moderata. Nessuna raccomandazione di dosaggio può essere fornita per pazienti con malattia epatica grave.
Idroclorotiazide
Minori alterazioni dell’equilibrio di fluidi ed elettroliti possonoprecipitare il coma epatico in pazienti con funzione epatica alterata o malattia epatica progressiva.