In un piccolo gruppo di donne, il ciclo mestruale è stato associato a uno spettro di malattie dermatologiche tra cui eczema, eritema multiforme, stomatite, lesioni papulopustulari, follicolite, angioedema, orticaria, e altri (Tabella 1) . Poiché la sensibilità al progesterone è stata la causa più comunemente identificata, le malattie dermatologiche associate al ciclo mestruale sono state etichettate come dermatite autoimmune da progesterone (APD). Il primo caso documentato di APD è stato nel 1921, in cui il siero premestruale di una paziente ha causato lesioni orticariali acute. Inoltre, è stato dimostrato che il siero premestruale della paziente potrebbe essere utilizzato per desensibilizzare e migliorare i suoi sintomi. Dal 1921, circa 50 casi di APD sono stati pubblicati nella letteratura medica.
Caratteristiche cliniche
I sintomi clinici della APD (eczema, orticaria, angioedema, ecc.) di solito iniziano 3-10 giorni prima dell’inizio del flusso mestruale, e terminano 1-2 giorni dopo le mestruazioni. La gravità dei sintomi può variare da quasi impercettibile a natura anafilattica, e i sintomi possono essere progressivi. Non ci sono caratteristiche istologiche specifiche sulla biopsia in APD. L’età di insorgenza è variabile, con la prima età riportata al menarca. Alcuni studi hanno notato che la maggior parte dei pazienti aveva preso un contraccettivo orale (OCP) prima dell’inizio della APD, ma esistono molti casi in cui le donne non sono mai state esposte al progesterone esogeno.
I sintomi della APD sono correlati ai livelli di progesterone durante la fase luteale del ciclo mestruale. Il progesterone inizia ad aumentare 14 giorni prima dell’inizio delle mestruazioni, raggiunge un picco 7 giorni prima delle mestruazioni, e ritorna ad un basso livello di base 1-2 giorni dopo l’inizio delle mestruazioni. Negli studi in cui si è cercato un agente eziologico, il progesterone è stato trovato più frequentemente. Tuttavia, i livelli di estrogeni, prostacicline e gonadotropine sono stati correlati ai sintomi in alcuni casi.
I sintomi possono comparire, migliorare o peggiorare durante la gravidanza e il periodo peripartum. Inoltre, l’APD durante la gravidanza è stata associata ad aborti spontanei. La gravidanza è associata ad un aumento dei livelli di progesterone materno, che può spiegare l’inizio o il peggioramento dei sintomi. Per quanto riguarda il miglioramento dei sintomi durante la gravidanza, sono emerse diverse teorie. Le spiegazioni includono un lento aumento del progesterone durante la gravidanza che agisce come un metodo di desensibilizzazione, una diminuzione della risposta immunitaria materna durante la gravidanza, o un aumento della produzione di glucocorticoidi antinfiammatori.
Patogenesi
L’esatta patogenesi della APD è sconosciuta. Se i progesteroni esogeni (cioè gli OCP) sono inizialmente utilizzati, è concepibile che l’assorbimento da parte delle cellule che presentano l’antigene e la presentazione alle cellule TH2 potrebbe portare alla successiva sintesi di IgE; tuttavia questo meccanismo non spiegherebbe la patogenesi in pazienti come il nostro che hanno l’inizio della APD prima dell’esposizione al progesterone esogeno. Alcuni autori hanno suggerito che l’idrocortisone o il 17-α-idrossiprogesterone hanno una sensibilità incrociata con il progesterone e possono causare una sensibilizzazione iniziale, ma questo non è stato osservato in tutti gli studi. Utilizzando tecniche di immunofluorescenza e test di degranulazione dei basofili, gli studi hanno trovato che tali anticorpi esistono in alcuni pazienti con APD. Tuttavia, sono stati riportati anche risultati negativi alla ricerca di anticorpi. Inoltre, i risultati dei test cutanei con il progesterone hanno mostrato reazioni immediate (entro 30 minuti), reazioni ritardate (24-48 ore dopo) e reazioni con caratteristiche sia immediate che ritardate. Questo presumibilmente indica sia reazioni di ipersensibilità di tipo I che di tipo IV. Il progesterone è stato anche segnalato per avere un effetto diretto di rilascio di istamina sui mastociti, ma pochissime ricerche sono state fatte per sostenere questa ipotesi. Inoltre, uno studio ha trovato un aumento in vitro di un test di rilascio di interferone-γ, che potrebbe implicare un ruolo per le citochine di tipo TH1 nell’APD.
Gli eosinofili possono anche essere coinvolti nella patogenesi dell’APD. L’eosinofilia è stata correlata con i sintomi cutanei in alcuni casi, e gli studi hanno trovato una diminuzione della conta totale degli eosinofili dopo la terapia. Se l’aumento degli eosinofili sia una risposta alle citochine dei linfociti o abbia un ruolo meccanico primario nell’APD rimane da determinare.
Diagnosi
La diagnosi di APD richiede una storia clinica appropriata accompagnata da un test di iniezione intradermica con progesterone. Una sospensione acquosa o una soluzione acquosa di alcool di progesterone è il veicolo preferibile per il test, poiché il progesterone in olio può causare una reazione irritante, anche se molti casi pubblicati hanno utilizzato il progesterone in olio per il test. Vari autori hanno sostenuto diverse quantità di progesterone o medrossiprogesterone da utilizzare per i test. Come era stato fatto in alcuni studi precedenti, il paziente presentato qui è stato testato con progesterone in soluzione acquosa ad una concentrazione di 50 mg/mL.
Come menzionato sopra, la APD può essere dovuta ad una reazione di ipersensibilità immediata o ritardata. Pertanto, il test intradermico può diventare positivo solo dopo 24-48 ore. Inoltre, alcuni autori hanno raccomandato il patch test con progesterone per valutare ulteriormente una reazione di ipersensibilità. Da notare che il test intradermico è stato negativo in alcuni pazienti con sintomi clinici tipici dell’APD e che sono migliorati dopo il trattamento APD. Questi includono anticorpi circolanti al progesterone, test di granulazione dei basofili, immunofluorescenza diretta e indiretta alle cellule luteinizzanti del corpo luteo, rilascio di interferone-γ in vitro e anticorpi circolanti al 17-α-idrossiprogesterone. Tuttavia, la maggior parte dei casi riportati nella letteratura medica non controlla di routine la presenza di prove sierologiche di APD, e quando sono state controllate questi marcatori non sono sempre risultati affidabili. Questo è molto probabilmente dovuto al fatto che, come menzionato sopra, la patogenesi della APD è incompletamente compresa.
Trattamento
La dermatite autoimmune da progesterone è solitamente resistente alla terapia convenzionale come gli antistaminici. L’uso di glucocorticoidi sistemici, di solito ad alte dosi, è stato riportato per controllare le lesioni cutanee della APD in alcuni studi, ma non in altri. I primi rapporti sulla APD descrivono tentativi di desensibilizzazione al progesterone, e alcuni autori hanno anche tentato iniezioni derivate dal corpo luteo. Tuttavia, i risultati erano di solito temporanei, e tali metodi di trattamento sono ora caduti in disgrazia.
Le attuali modalità terapeutiche spesso tentano di inibire la secrezione di progesterone endogeno attraverso la soppressione dell’ovulazione. La tabella 2 elenca alcune delle strategie farmacologiche utilizzate nell’APD. I contraccettivi orali (OCP) sono spesso provati come terapia iniziale, ma hanno avuto un successo limitato, probabilmente a causa del fatto che praticamente tutti gli OCP hanno una componente di progesterone. Anche gli estrogeni coniugati sono stati usati nel trattamento dell’APD. Questi hanno mostrato un miglioramento in molti pazienti, ma spesso hanno richiesto dosi elevate. Tuttavia, a causa dell’aumento del rischio di carcinoma endometriale con estrogeni coniugati non opposti, questo trattamento non è comunemente usato oggi.
Varie altre modalità di terapia sono attualmente utilizzate nella APD, e non esiste un chiaro trattamento di scelta. Gli agonisti del GnRH, come buserelin e triptorelin, sono stati utilizzati per indurre la remissione dei sintomi causando la soppressione ovarica. Tuttavia, gli effetti collaterali includono sintomi di carenza di estrogeni (vampate di calore, secchezza vaginale, diminuzione della densità minerale ossea), e l’integrazione di estrogeni può essere necessaria. Gli steroidi alcalinizzati come stanozol sono stati utilizzati per sopprimere con successo l’ovulazione, a volte in combinazione con basse dosi croniche di corticosteroidi. Gli effetti collaterali degli steroidi alcalinizzati includono crescita anormale dei capelli del viso o del corpo, disfunzione epatica e disturbi dell’umore, ognuno dei quali può limitare il loro uso. Per diminuire il rischio di effetti collaterali, alcuni autori hanno raccomandato di usare lo steroide alcalinizzato solo nel periodo perimenstruale. Un’altra opzione terapeutica utilizzata nell’APD è stato il tamoxifene antiestrogeno, che può anche sopprimere l’ovulazione. Come con gli agonisti GnRH, i pazienti che assumono tamoxifene possono avere sintomi di carenza di estrogeni. Inoltre, il tamoxifene è stato associato ad un aumento del rischio di trombosi venosa e di formazione della cataratta. In alcuni pazienti con sintomi incessanti di APD, è stata necessaria un’ooferectomia bilaterale. Mentre questo trattamento definitivo ha avuto successo nel controllo dei sintomi, oggi è raramente utilizzato prima che tutte le opzioni mediche siano state esaurite.