FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
Dutasteride inibisce la conversione del testosterone in DHT. Il DHT è l’androgeno principalmente responsabile dello sviluppo iniziale e del successivo ingrossamento della ghiandola prostatica. Il testosterone viene convertito in DHT dall’enzima 5 alfa-reduttasi, che esiste in 2 isoforme, tipo 1 e tipo 2. L’isoenzima di tipo 2 è attivo principalmente nei tessuti riproduttivi, mentre l’isoenzima di tipo 1 è anche responsabile della conversione del testosterone nella pelle e nel fegato.
Dutasteride è un inibitore competitivo e specifico degli isoenzimi 5 alfa-reduttasi di tipo 1 e 2, con cui forma un complesso enzimatico stabile. La dissociazione da questo complesso è stata valutata in condizioni in vitro e in vivo ed è estremamente lenta. La dutasteride non si lega al recettore umano degli androgeni.
Farmacodinamica
Effetto sul 5 alfa-diidrotestosterone e sul testosterone
L’effetto massimo delle dosi giornaliere di dutasteride sulla riduzione del DHT è dose dipendente e si osserva entro 1 o 2 settimane. Dopo 1 e 2 settimane di dosaggio giornaliero con dutasteride 0,5 mg, le concentrazioni sieriche mediane di DHT sono state ridotte rispettivamente dell’85% e del 90%. Nei pazienti con IPB trattati con dutasteride 0,5 mg/die per 4 anni, la diminuzione mediana del DHT sierico è stata del 94% a 1 anno, del 93% a 2 anni e del 95% sia a 3 che a 4 anni. L’aumento mediano del testosterone sierico è stato del 19% sia a 1 che a 2 anni, del 26% a 3 anni e del 22% a 4 anni, ma i livelli medi e mediani sono rimasti nel range fisiologico.
Nei pazienti con IPB trattati con 5 mg/die di dutasteride o placebo per un massimo di 12 settimane prima della resezione transuretrale della prostata, le concentrazioni medie di DHT nel tessuto prostatico erano significativamente inferiori nel gruppo dutasteride rispetto al placebo (784 e 5.793 pg/g, rispettivamente, P <0,001). Le concentrazioni medie di testosterone nel tessuto prostatico erano significativamente più alte nel gruppo dutasteride rispetto al placebo (2.073 e 93 pg/g, rispettivamente, P <0.001).
I maschi adulti con deficit di 5 alfa-reduttasi di tipo 2 ereditato geneticamente hanno anche livelli di DHT ridotti. Questi maschi con deficit di 5 alfa-reduttasi hanno una ghiandola prostatica piccola per tutta la vita e non sviluppano l’IPB. Ad eccezione dei difetti urogenitali associati presenti alla nascita, non sono state osservate altre anomalie cliniche legate al deficit di 5 alfa-reduttasi in questi individui.
Effetti su altri ormoni
In volontari sani, 52 settimane di trattamento con dutasteride 0..5 mg/giorno (n = 26) non ha prodotto alcun cambiamento clinicamente significativo rispetto al placebo (n = 23) in globulina legante gli ormoni sessuali, estradiolo, ormone luteinizzante, ormone follicolo-stimolante, tiroxina (T4 libero) e deidroepiandrosterone. Statisticamente significativi, gli aumenti medi aggiustati al basale rispetto al placebo sono stati osservati per il testosterone totale a 8 settimane (97,1 ng/dL, P <0,003) e l’ormone stimolante la tiroide a 52 settimane (0,4 mcIU/mL, P <0,05). I cambiamenti percentuali mediani dal basale nel gruppo dutasteride sono stati del 17,9% per il testosterone a 8 settimane e del 12,4% per l’ormone stimolante la tiroide a 52 settimane. Dopo aver sospeso la dutasteride per 24 settimane, i livelli medi di testosterone e di ormone stimolante la tiroide erano tornati al basale nel gruppo di soggetti con dati disponibili alla visita. Nei soggetti con IPB trattati con dutasteride in un ampio studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, c’è stato un aumento percentuale mediano dell’ormone luteinizzante del 12% a 6 mesi e del 19% sia a 12 che a 24 mesi.
Altri effetti
Il pannello lipidico plasmatico e la densità minerale ossea sono stati valutati dopo 52 settimane di dutasteride 0,5 mg una volta al giorno in volontari sani. Non ci sono stati cambiamenti nella densità minerale ossea misurata con l’assorbimetria a raggi X a doppia energia rispetto al placebo o al basale. Inoltre, il profilo lipidico plasmatico (cioè, colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità, lipoproteine ad alta densità, trigliceridi) non è stato influenzato dalla dutasteride. Nessun cambiamento clinicamente significativo nelle risposte ormonali surrenali alla stimolazione dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH) è stato osservato in un sottoinsieme di popolazione (n = 13) dello studio su volontari sani di 1 anno.
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo la somministrazione di una singola dose da 0,5 mg di una capsula di gelatina morbida, il tempo per raggiungere il picco delle concentrazioni sieriche (Tmax) di dutasteride avviene entro 2 o 3 ore. La biodisponibilità assoluta in 5 soggetti sani è di circa il 60% (range: dal 40% al 94%). Quando il farmaco viene somministrato con il cibo, le concentrazioni sieriche massime sono state ridotte dal 10% al 15%. Questa riduzione non è di significato clinico.
Distribuzione
I dati farmacocinetici dopo dosi orali singole e ripetute mostrano che la dutasteride ha un grande volume di distribuzione (da 300 a 500 L). La dutasteride è altamente legata all’albumina plasmatica (99,0%) e alla glicoproteina alfa-1 acida (96,6%).
In uno studio su soggetti sani (n = 26) che hanno ricevuto dutasteride 0,5 mg/giorno per 12 mesi, le concentrazioni medie di dutasteride nel seme erano di 3,4 ng/mL (range: da 0,4 a 14 ng/mL) a 12 mesi e, come nel siero, hanno raggiunto concentrazioni allo stato stazionario a 6 mesi. In media, a 12 mesi l’11,5% delle concentrazioni di dutasteride nel siero è stato partizionato nello sperma.
Metabolismo ed eliminazione
La dutasteride è ampiamente metabolizzata nell’uomo. Studi in vitro hanno mostrato che la dutasteride è metabolizzata dagli isoenzimi CYP3A4 e CYP3A5. Entrambi questi isoenzimi hanno prodotto i metaboliti 4′-idrossidutasteride, 6-idrossidutasteride e 6,4′-diidrossidutasteride. Inoltre, il metabolita 15-idrossidutasteride è stato formato dal CYP3A4. La dutasteride non è metabolizzata in vitro dagli isoenzimi del citocromo P450 umano CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1. Nel siero umano dopo il dosaggio allo stato stazionario, sono stati rilevati dutasteride invariata, 3 metaboliti principali (4′-idrossidutasteride, 1,2-diidrodutasteride e 6-idrossidutasteride) e 2 metaboliti minori (6,4′-diidrossidutasteride e 15-idrossidutasteride), come valutato dalla risposta spettrometrica di massa. La stereochimica assoluta delle aggiunte idrossiliche nelle posizioni 6 e 15 non è nota. In vitro, i metaboliti 4′-idrossidutasteride e 1,2-diidrodutasteride sono molto meno potenti della dutasteride contro entrambe le isoforme della 5 alfa-reduttasi umana. L’attività della 6β-idrossidutasteride è paragonabile a quella della dutasteride.
Dutasteride e i suoi metaboliti sono stati escreti principalmente nelle feci. Come percentuale della dose, c’era circa il 5% di dutasteride invariata (da ~1% a ~15%) e il 40% come metaboliti legati alla dutasteride (da ~2% a ~90%). Solo tracce di dutasteride invariata sono state trovate nelle urine (<1%). Pertanto, in media, la dose non contabilizzata si avvicinava al 55% (range: dal 5% al 97%).
L’emivita di eliminazione terminale della dutasteride è di circa 5 settimane allo stato stazionario. La concentrazione sierica media di dutasteride allo stato stazionario era di 40 ng/mL dopo 0,5 mg/giorno per 1 anno. In seguito alla somministrazione giornaliera, le concentrazioni sieriche di dutasteride raggiungono il 65% della concentrazione allo stato stazionario dopo 1 mese e circa il 90% dopo 3 mesi. A causa della lunga emivita della dutasteride, le concentrazioni sieriche rimangono rilevabili (maggiori di 0,1 ng/mL) fino a 4 o 6 mesi dopo la sospensione del trattamento.
Popolazioni specifiche
Pazienti pediatrici
La farmacocinetica della dutasteride non è stata studiata in soggetti di età inferiore ai 18 anni.
Pazienti geriatrici
Nessun aggiustamento della dose è necessario negli anziani. La farmacocinetica e la farmacodinamica della dutasteride sono state valutate in 36 soggetti maschi sani di età compresa tra 24 e 87 anni dopo la somministrazione di una singola dose da 5 mg di dutasteride. In questo studio a dose singola, l’emivita della dutasteride è aumentata con l’età (circa 170 ore negli uomini dai 20 ai 49 anni, circa 260 ore negli uomini dai 50 ai 69 anni e circa 300 ore negli uomini di età superiore ai 70 anni). Dei 2.167 uomini trattati con dutasteride nei 3 studi pivotali, il 60% aveva un’età di 65 anni e oltre e il 15% aveva un’età di 75 anni e oltre. Non sono state osservate differenze generali nella sicurezza o nell’efficacia tra questi pazienti e quelli più giovani.
Pazienti maschi e femmine
AVODART è controindicato in gravidanza e non è indicato per l’uso nelle donne. La farmacocinetica della dutasteride nelle donne non è stata studiata.
Gruppi razziali ed etnici
L’effetto della razza sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato.
Pazienti con insufficienza renale
L’effetto dell’insufficienza renale sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato. Tuttavia, meno dello 0,1% di una dose di 0,5 mg di dutasteride allo stato stazionario viene recuperato nelle urine umane, quindi nessun aggiustamento del dosaggio è previsto per i pazienti con insufficienza renale.
Pazienti con insufficienza epatica
L’effetto dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato. Poiché la dutasteride è ampiamente metabolizzata, l’esposizione potrebbe essere maggiore nei pazienti con insufficienza epatica.
Studi di interazione farmacologica
Inibitori del citocromo P450
Nessuno studio clinico di interazione farmacologica è stato eseguito per valutare l’impatto degli inibitori dell’enzima CYP3A sulla farmacocinetica della dutasteride. Tuttavia, sulla base di dati in vitro, le concentrazioni ematiche di dutasteride possono aumentare in presenza di inibitori del CYP3A4/5 come ritonavir, ketoconazolo, verapamil, diltiazem, cimetidina, troleandomicina e ciprofloxacina.
Dutasteride non inibisce il metabolismo in vitro di substrati modello per i principali isoenzimi del citocromo P450 umano (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4) ad una concentrazione di 1.000 ng/mL, 25 volte maggiore delle concentrazioni sieriche allo stato stazionario nell’uomo.
Antagonisti alfa-adrenergici
In uno studio a sequenza singola, crossover in volontari sani, la somministrazione di tamsulosina o terazosina in combinazione con AVODART non ha avuto effetto sulla farmacocinetica allo stato stazionario di entrambi gli antagonisti alfa-adrenergici. Anche se l’effetto della somministrazione di tamsulosina o terazosina sui parametri farmacocinetici di dutasteride non è stato valutato, la variazione percentuale delle concentrazioni di DHT è stata simile per AVODART da solo rispetto al trattamento combinato.
Antagonisti dei canali del calcio
In un’analisi farmacocinetica della popolazione, è stata notata una diminuzione della clearance della dutasteride quando è stata co-somministrata con gli inibitori CYP3A4 verapamil (-37%, n = 6) e diltiazem (-44%, n = 5). Al contrario, nessuna diminuzione della clearance è stata osservata quando l’amlodipina, un altro antagonista del canale del calcio che non è un inibitore del CYP3A4, è stata co-somministrata con dutasteride (+7%, n = 4).
La diminuzione della clearance e il conseguente aumento dell’esposizione a dutasteride in presenza di verapamil e diltiazem non sono considerati clinicamente significativi. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose.
Colestiramina
La somministrazione di una singola dose da 5 mg di AVODART seguita 1 ora dopo da 12 g di colestiramina non ha influenzato la biodisponibilità relativa di dutasteride in 12 volontari normali.
Digossina
In uno studio su 20 volontari sani, AVODART non ha alterato la farmacocinetica allo stato stazionario della digossina quando somministrato contemporaneamente alla dose di 0,5 mg/giorno per 3 settimane.
Warfarin
In uno studio su 23 volontari sani, 3 settimane di trattamento con AVODART 0.5 mg/die non ha alterato la farmacocinetica allo stato stazionario degli isomeri S o R della warfarina né ha alterato l’effetto del warfarin sul tempo di protrombina quando somministrato con warfarin.
Altra terapia concomitante
Anche se non sono stati eseguiti studi specifici di interazione con altri composti, circa il 90% dei soggetti nei 3 studi di sicurezza ed efficacia randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo che hanno ricevuto AVODART stavano prendendo altri farmaci contemporaneamente. Non è stato possibile attribuire interazioni avverse clinicamente significative alla combinazione di AVODART e alla terapia concomitante quando AVODART è stato co-somministrato con anti-iperlipidemici, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), agenti bloccanti beta-adrenergici, bloccanti dei canali del calcio, corticosteroidi, diuretici, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inibitori della fosfodiesterasi di tipo V, e antibiotici chinoloni.
Tossicologia e/o farmacologia animale
Studi di tossicologia del sistema nervoso centrale
Nei ratti e nei cani, la somministrazione orale ripetuta di dutasteride ha portato alcuni animali a mostrare segni di tossicità non specifica, reversibile, mediata a livello centrale senza cambiamenti istopatologici associati a esposizioni rispettivamente di 425 e 315 volte l’esposizione clinica prevista (della droga madre).
Assorbimento dermico nel coniglio
In uno studio di farmacocinetica dermica nel coniglio, l’assorbimento dermico di dutasteride in CAPMUL (oleato di glicerile) nei conigli ha portato a concentrazioni sieriche da 2,7 a 40,5 mcg/h/mL per dosi da 1 a 20 mg/mL, rispettivamente, o dal 56% al 100% della dutasteride applicata da assorbire in condizioni occluse e prolungate. Le capsule di gelatina molle AVODART somministrate per via orale contengono 0,5 mg di dutasteride dissolti in una miscela di mono-di-gliceridi di acido caprilico/caprico e idrossitoluene butilato. La dutasteride in acqua è stata assorbita minimamente nei conigli (2.000 mg/kg).
Studi clinici
Monoterapia
AVODART 0,5 mg/giorno (n = 2.167) o placebo (n = 2.158) è stato valutato in soggetti maschi con IPB in tre studi multicentrici di 2 anni, controllati con placebo, in doppio cieco, ciascuno con estensione in aperto di 2 anni (n = 2.340). Più del 90% della popolazione dello studio era bianca. I soggetti avevano almeno 50 anni di età con un PSA sierico ≥1,5 ng/mL e <10 ng/mL e BPH diagnosticato dall’anamnesi e dall’esame fisico, compreso l’ingrossamento della prostata (≥30 cc) e sintomi BPH da moderati a gravi secondo l’American Urological Association Symptom Index (AUA-SI). La maggior parte dei 4.325 soggetti assegnati in modo casuale a ricevere dutasteride o placebo ha completato 2 anni di trattamento in doppio cieco (70% e 67%, rispettivamente). La maggior parte dei 2.340 soggetti nelle estensioni dello studio ha completato altri 2 anni di trattamento in aperto (71%).
Effetto sui punteggi dei sintomi
I sintomi sono stati quantificati usando l’AUA-SI, un questionario che valuta i sintomi urinari (svuotamento incompleto, frequenza, intermittenza, urgenza, getto debole, sforzo e nicturia) su una scala da 0 a 5 per un punteggio totale possibile di 35, con punteggi numerici più alti che rappresentano una maggiore gravità dei sintomi. Il punteggio AUA-SI di base nei 3 studi era di circa 17 unità in entrambi i gruppi di trattamento.
I soggetti che hanno ricevuto la dutasteride hanno ottenuto un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi rispetto al placebo entro il mese 3 in 1 studio ed entro il mese 12 negli altri 2 studi pivotal. Al mese 12, la diminuzione media dal basale nei punteggi dei sintomi totali AUA-SI nei 3 studi messi insieme è stata di -3,3 unità per la dutasteride e di -2,0 unità per il placebo con una differenza media tra i 2 gruppi di trattamento di -1,3 (range: da -1,1 a -1,5 unità in ciascuno dei 3 studi, P <0,001) ed era coerente nei 3 studi. Al mese 24, la diminuzione media dal basale è stata di -3,8 unità per la dutasteride e di -1,7 unità per il placebo con una differenza media di -2,1 (range: da -1,9 a -2,2 unità in ciascuno dei 3 studi, P <0,001). Vedi Figura 1. Il miglioramento dei sintomi dell’IPB osservato durante i primi 2 anni di trattamento in doppio cieco è stato mantenuto per altri 2 anni di studi di estensione in aperto.
Questi studi sono stati progettati prospetticamente per valutare gli effetti sui sintomi in base alle dimensioni della prostata al basale. Negli uomini con volumi prostatici ≥40 cc, la diminuzione media è stata di -3,8 unità per la dutasteride e di -1,6 unità per il placebo, con una differenza media tra i 2 gruppi di trattamento di -2,2 al mese 24. Negli uomini con volumi prostatici < di 40 cc, la diminuzione media era di -3,7 unità per la dutasteride e di -2,2 unità per il placebo, con una differenza media tra i 2 gruppi di trattamento di -1,5 al mese 24.
Figura 1: AUA-SI Scorea Change from Baseline (Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Trials Pooled)
un punteggio AUA-SI varia da 0 a 35.
Effetto sulla ritenzione urinaria acuta e sulla necessità di interventi chirurgici legati all’IPB
L’efficacia è stata valutata anche dopo 2 anni di trattamento in base all’incidenza di AUR che richiedono cateterismo e interventi chirurgici urologici legati all’IPB. Rispetto al placebo, AVODART è stato associato ad una incidenza statisticamente più bassa di AUR (1,8% per AVODART contro il 4,2% per il placebo, P <0.001; riduzione del rischio del 57%, ) e con un’incidenza statisticamente più bassa di interventi chirurgici (2,2% per AVODART rispetto al 4,1% per il placebo, P <0,001; riduzione del rischio del 48%, ). Vedere le figure 2 e 3.
Figura 2: Percentuale di soggetti che sviluppano ritenzione urinaria acuta in un periodo di 24 mesi (studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo messi insieme)
Figura 3: Percentuale di soggetti sottoposti a intervento chirurgico per iperplasia prostatica benigna in un periodo di 24 mesi (studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo messi in comune)
Effetto sul volume della prostata
Un volume della prostata di almeno 30 cc misurato tramite ecografia transrettale era richiesto per l’ingresso nello studio. Il volume medio della prostata all’inizio dello studio era di circa 54 cc.
Sono state notate differenze statisticamente significative (AVODART rispetto al placebo) alla prima misurazione del volume della prostata dopo il trattamento in ogni studio (mese 1, mese 3 o mese 6) e sono continuate fino al mese 24. Al mese 12, la variazione percentuale media del volume della prostata nei 3 studi messi insieme è stata di -24,7% per la dutasteride e -3,4% per il placebo; la differenza media (dutasteride meno placebo) è stata di -21,3% (range: da -21,0% a -21,6% in ciascuno dei 3 studi, P <0,001). Al mese 24, la variazione percentuale media del volume della prostata nei 3 studi riuniti è stata di -26,7% per la dutasteride e -2,2% per il placebo con una differenza media di -24,5% (range: da -24,0% a -25,1% in ciascuno dei 3 studi, P <0,001). Vedi Figura 4. La riduzione del volume della prostata osservata durante i primi 2 anni di trattamento in doppio cieco è stata mantenuta per altri 2 anni di studi di estensione in aperto.
Figura 4: Variazione percentuale del volume della prostata rispetto al basale (studi randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo messi in comune)
Effetto sulla velocità massima di flusso delle urine
Per entrare nello studio era necessaria una velocità media di flusso delle urine di picco (Qmax) ≤15 mL/sec. La Qmax era di circa 10 mL/sec al basale nei 3 studi pivotal.
Le differenze tra i 2 gruppi erano statisticamente significative dal basale al mese 3 in tutti e 3 gli studi e sono state mantenute fino al mese 12. Al mese 12, l’aumento medio del Qmax nei 3 studi riuniti è stato di 1,6 mL/sec per AVODART e di 0,7 mL/sec per il placebo; la differenza media (dutasteride meno placebo) è stata di 0,8 mL/sec (range: 0,7 a 1,0 mL/sec in ciascuno dei 3 studi, P <0,001). Al mese 24, l’aumento medio del Qmax è stato di 1,8 mL/sec per la dutasteride e di 0,7 mL/sec per il placebo, con una differenza media di 1,1 mL/sec (range: 1,0 a 1,2 mL/sec in ciascuno dei 3 studi, P <0,001). Vedi Figura 5. L’aumento della portata massima di urina visto durante i primi 2 anni di trattamento in doppio cieco è stato mantenuto per altri 2 anni di studi di estensione in aperto.
Figura 5: Qmax Change from Baseline (Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Trials Pooled)
Summary Of Clinical Trials
I dati di 3 grandi studi di efficacia ben controllati dimostrano che il trattamento con AVODART (0.5 mg una volta al giorno) riduce il rischio di AUR e di interventi chirurgici legati all’IPB rispetto al placebo, migliora i sintomi legati all’IPB, diminuisce il volume della prostata e aumenta il flusso urinario massimo. Questi dati suggeriscono che AVODART arresta il processo patologico dell’IPB negli uomini con una prostata ingrossata.
Combinazione con terapia alfa-bloccante (CombAT)
L’efficacia della terapia di combinazione (AVODART 0.5 mg/die più tamsulosina 0,4 mg/die, n = 1.610) è stata confrontata con AVODART da solo (n = 1.623) o tamsulosina da solo (n = 1.611) in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco durato 4 anni. I criteri di ingresso allo studio erano simili agli studi di efficacia in doppio cieco, controllati con placebo e in monoterapia descritti nella sezione 14.1. L’ottantotto per cento (88%) della popolazione iscritta allo studio era bianca. Circa il 52% dei soggetti era stato precedentemente esposto a un trattamento con un inibitore della 5 alfa-reduttasi o un antagonista alfa-adrenergico. Dei 4.844 soggetti assegnati in modo casuale a ricevere il trattamento, il 69% dei soggetti nel gruppo della combinazione, il 67% nel gruppo che ha ricevuto AVODART e il 61% nel gruppo della tamsulosina ha completato 4 anni di trattamento in doppio cieco.
Effetto sul punteggio dei sintomi
I sintomi sono stati quantificati utilizzando le prime 7 domande dell’International Prostate Symptom Score (IPSS) (identico all’AUA-SI). Il punteggio iniziale era di circa 16,4 unità per ogni gruppo di trattamento. La terapia combinata è stata statisticamente superiore a ciascuno dei trattamenti in monoterapia nel diminuire il punteggio dei sintomi al mese 24, il punto temporale primario per questo endpoint. Al mese 24 i cambiamenti medi dal basale (±SD) nei punteggi dei sintomi totali IPSS erano -6,2 (±7,14) per la combinazione, -4,9 (±6,81) per AVODART, e -4,3 (±7.01) per la tamsulosina, con una differenza media tra combinazione e AVODART di -1,3 unità (P <0,001; ), e tra combinazione e tamsulosina di -1,8 unità (P <0,001; ). Una differenza significativa è stata vista entro il mese 9 ed è continuata fino al mese 48. Al mese 48 i cambiamenti medi dal basale (±SD) nei punteggi dei sintomi totali IPSS erano -6,3 (±7,40) per la combinazione, -5,3 (±7,14) per AVODART, e -3,8 (±7.74) per la tamsulosina, con una differenza media tra combinazione e AVODART di -0,96 unità (P <0,001; ), e tra combinazione e tamsulosina di -2,5 unità (P <0,001; ). Vedi Figura 6.
Figura 6: International Prostate Symptom Score Change from Baseline over a 48Month Period (Randomized, Double-blind, Parallel-Group Trial )
Effect On Acute Urinary Retention Or The Need For BPH-Related Surgery
Dopo 4 anni di trattamento, la terapia combinata con AVODART e tamsulosin non ha fornito benefici rispetto alla monoterapia con AVODART nel ridurre l’incidenza di AUR o di chirurgia legata all’IPB.
Effetto sul flusso massimo di urina
Il Qmax al basale era di circa 10,7 mL/sec per ogni gruppo di trattamento. La terapia di combinazione è stata statisticamente superiore a ciascuno dei trattamenti in monoterapia nell’aumento del Qmax al mese 24, il punto temporale primario per questo endpoint. Al mese 24, gli aumenti medi dal basale (±SD) in Qmax erano 2,4 (±5,26) mL/sec per la combinazione, 1,9 (±5,10) mL/sec per AVODART, e 0,9 (±4.57) mL/sec per la tamsulosina, con una differenza media tra combinazione e AVODART di 0,5 mL/sec (P = 0,003; ), e tra combinazione e tamsulosina di 1,5 mL/sec (P <0,001; ). Questa differenza è stata vista entro il mese 6 ed è continuata fino al mese 24. Vedi Figura 7.
Il miglioramento aggiuntivo del Qmax della terapia combinata rispetto alla monoterapia con AVODART non era più statisticamente significativo al mese 48.
Figura 7: Variazione di Qmax dal basale in un periodo di 24 mesi (Studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli)
Effetto sul volume della prostata
Il volume medio della prostata all’inizio dello studio era di circa 55 cc. Al mese 24, il punto temporale primario per questo endpoint, i cambiamenti percentuali medi dal basale (±SD) nel volume della prostata erano -26.9% (±22.57) per la terapia combinata, -28.0% (±24.88) per AVODART, e 0% (±31.14) per la tamsulosina, con una differenza media tra combinazione e AVODART dell’1,1% (P = NS; ), e tra combinazione e tamsulosina del -26,9% (P <0,001; ). Cambiamenti simili sono stati osservati al mese 48: -27,3% (±24,91) per la terapia combinata, -28,0% (±25,74) per AVODART e +4,6% (±35,45) per tamsulosina.