Im Jahr 1977 gab Wolfe C. Bernard Jackson, dem Geschäftsführer des Inner City Cultural Center in Los Angeles, die erste Szene eines Stücks, an dem er gerade arbeitete. Anstatt ihm vorzuschlagen, es zu Ende zu schreiben, sagte Jackson: „Hier ist etwas Geld, mach es.“ Der Name des Stücks war Tribal Rites, oder Die Ankunft des großen Gott-Vogels Nabuku im Zeitalter von Horace Lee Lizer. Wolfe erklärte in einem Artikel, den er über Jackson für die Los Angeles Times schrieb, dass „diese Produktion vielleicht die entscheidendste für meine Entwicklung“ als Künstler war.
Zu Wolfes ersten größeren Auftritten – dem Musical Paradise (1985) und seinem Stück The Colored Museum (1986) – gehörten Off-Broadway-Produktionen, die auf gemischte Kritiken stießen. 1990 gewann Wolfe jedoch einen Obie Award als bester Off-Broadway-Regisseur für sein Stück Spunk, eine Adaption dreier Geschichten von Zora Neale Hurston.
Wolfe erlangte einen nationalen Ruf mit seinem Musical Jelly’s Last Jam von 1991, einem Musical über das Leben des Jazzmusikers Jelly Roll Morton. Nach einer Premiere in Los Angeles zog das Stück an den Broadway, wo es 11 Tony-Nominierungen erhielt und den Drama Desk Award für das herausragende Buch eines Musicals gewann. Zwei Jahre später führte Wolfe Regie bei Tony Kushners Angels in America: Millennium Approaches, das von den Kritikern sehr gelobt wurde und einen Tony Award gewann. Im folgenden Jahr inszenierte Wolfe auch die Weltpremiere des zweiten Teils von Angels mit dem Titel Perestroika.
Von 1993 bis 2004 war Wolfe künstlerischer Leiter und Produzent des New York Shakespeare Festival/Public Theater. 1996 kreierte er das Musical Bring in ‚Da Noise, Bring in ‚Da Funk, ein Ensemble aus Stepptanz und Musik mit Savion Glover in der Hauptrolle; die Show zog an das Ambassador Theatre am Broadway. Seine Arbeit gewann einen zweiten Tony Award für die Regie und war ein enormer finanzieller Erfolg.
Im Jahr 2000 schrieb Wolfe das Buch und führte Regie bei der Broadway-Produktion des Musicals The Wild Party.
Ende 2004 gab Wolfe seine Absicht bekannt, das Theater zu verlassen und sich der Filmregie zuzuwenden, beginnend mit dem gut aufgenommenen HBO-Film Lackawanna Blues.
Wolfe führte auch weiterhin Regie bei Theaterstücken, wie Suzan-Lori Parks‘ mit dem Pulitzer-Preis ausgezeichnetes Stück Topdog/Underdog (2001) und Tony Kushners Caroline, or Change (2003), ein durchkomponiertes Musical. Im Sommer 2006 inszenierte Wolfe eine Neuübersetzung von Bertolt Brechts Mutter Courage und ihre Kinder am Delacorte Theatre im Central Park, mit Meryl Streep, Kevin Kline und Austin Pendleton in den Hauptrollen.
Wolfe führte Regie bei dem Film Nights in Rodanthe mit Richard Gere und Diane Lane in den Hauptrollen, der im September 2008 in die Kinos kam.
Wolfe bringt sein künstlerisches Talent in die Gestaltung des kommenden Center for Civil & Human Rights in Atlanta als dessen neuer Chief Creative Officer ein.
Im Jahr 2013 wurde er in die American Theater Hall of Fame aufgenommen.
Im August 2017 war Wolfe das einzige der 17 privaten Mitglieder des President’s Committee on the Arts and Humanities, das nach Donald Trumps Äußerungen zum Vorfall bei der „Unite the Right“-Kundgebung in Charlottesville, Virginia, kein Massenrücktrittsschreiben unterzeichnete. Seine Vertreter erklärten jedoch, dass auch er zurücktreten und seinen Namen dem Brief hinzufügen würde.
Wolfe führte 2018 Regie bei einer Broadway-Neuinszenierung von Eugene O’Neills The Iceman Cometh, mit Denzel Washington in der Rolle des Hickey. Die Produktion spielte 14 Wochen lang am Jacobs Theatre und begann am 26. April mit den regulären Vorstellungen.
Wolfe ist offen schwul.