Les cellules ciliées cochléaires nouvellement formées contiennent des faisceaux ciliés complexes avec de nombreux stéréocils (essentiels à la détection des sons) et d’autres composants indispensables au bon fonctionnement et à la transmission neuronale. Crédit : Will McLean
Une approche visant à régénérer les cellules ciliées sensorielles de l’oreille interne poserait les bases du traitement de la perte auditive chronique induite par le bruit par la société Frequency Therapeutics, Woburn, Mass, et ses cofondateurs qui s’appuient sur des recherches menées par le Brigham and Women’s Hospital (BWH), la Harvard Medical School, le Mass Eye and Ear Infirmary et le Massachusetts Institute of Technology (MIT). Dans l’édition du 21 février 2017 de Cell Reports, les scientifiques décrivent une technique permettant de cultiver de grandes quantités de cellules progénitrices de l’oreille interne qui se transforment en cellules ciliées. Les mêmes techniques montreraient la capacité de régénérer des cellules ciliées dans la cochlée.
La perte d’audition touche 360 millions de personnes dans le monde selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Les cellules ciliées de l’oreille interne sont chargées de détecter les sons et de contribuer à les signaler au cerveau. Les sons forts et les médicaments toxiques peuvent entraîner la mort des cellules ciliées, qui ne se régénèrent pas. Les humains naissent avec seulement 15 000 cellules ciliées sensorielles dans chaque cochlée, qui sont susceptibles d’être endommagées par l’exposition à des bruits forts et à des médicaments – ce qui entraîne la mort des cellules et la perte d’audition au fil du temps.
Selon un communiqué de presse de Frequency Therapeutics, il n’a pas été possible d’obtenir un nombre suffisant de cellules ciliées cochléaires de mammifères pour faciliter le développement d’approches thérapeutiques pour la perte d’audition. La nouvelle recherche s’est appuyée sur des travaux antérieurs visant à contrôler la croissance de cellules souches intestinales exprimant la protéine Lgr5 et a ciblé une population différente de cellules Lgr5, dont on a découvert qu’elles étaient à l’origine des cellules ciliées sensorielles dans la cochlée au cours du développement (un sous-ensemble de cellules de soutien ou progéniteurs). L’équipe a réussi à identifier un protocole de petites molécules pour faire croître efficacement les cellules progénitrices cochléaires en grandes colonies avec une grande capacité de différenciation en cellules ciliées de bonne foi.
Jeff Karp, PhD
« La capacité de régénérer des cellules ciliées dans l’oreille interne existe déjà dans la nature », a déclaré Jeff Karp, PhD, du BWH et de la Harvard Medical School dans le communiqué de presse. « Les oiseaux et les amphibiens sont capables de régénérer ces cellules tout au long de leur vie, ce qui a constitué la base de notre inspiration pour trouver des voies similaires chez les mammifères. Avec nos collaborateurs du Mass Eye and Ear Infirmary, nous avons pu étudier une approche à base de petites molécules, que nous avons mise au point au MIT et au BWH, pour développer les cellules progénitrices de la cochlée de la souris. Nous pensons que cette technique représente une avancée majeure pour la recherche sur la perte auditive et permettra de nouvelles études physiologiques ainsi que des cribles génétiques utilisant des médicaments, des siRNA ou la surexpression de gènes. »
L’équipe de recherche s’est d’abord attachée à optimiser l’expansion des cellules progénitrices cochléaires exprimant Lgr5. Grâce à la combinaison d’un inhibiteur de GSK3 pour activer la voie de signalisation Wnt et d’un inhibiteur d’histone désacétylase (HDAC) pour activer la transcription des gènes, l’équipe de recherche a obtenu une expansion des cellules de soutien cochléaires plus de 2000 fois supérieure aux approches précédentes. Ce protocole a été utilisé avec succès et de manière cohérente pour générer des colonies de cellules murines néonatales et adultes, ainsi que des cellules progénitrices de primates et d’humains. En outre, selon les chercheurs, l’équipe a réussi à multiplier par 60 la production de cellules ciliées à partir des cellules progénitrices par rapport aux méthodes actuelles.
La génération de nouvelles cellules ciliées a été obtenue même dans des tissus cochléaires qui avaient été appauvris en cellules ciliées par une exposition à un antibiotique ototoxique. Fait important, les cellules ciliées produites à partir des protocoles présentaient les mêmes caractéristiques physiques, la même expression génétique et la même fonctionnalité que les cellules ciliées cochléaires typiques, indique Frequency Therapeutics.
« Ce travail a ouvert un champ entier de ce que nous appelons l’activation des cellules progénitrices (PCA), qui, selon nous, a de nombreuses applications régénératives au-delà de la perte auditive, allant des maladies liées à la peau et des affections oculaires aux maladies gastro-intestinales et au diabète », a déclaré Will McLean, PhD, cofondateur et VP, Biologie et médecine régénérative, chez Frequency Therapeutics, et auteur principal de l’article. « De plus, cette approche crée une plateforme permettant d’explorer de grandes populations de types de cellules progénitrices auparavant difficiles d’accès. La découverte de médicaments pour l’oreille interne était limitée par l’incapacité d’acquérir suffisamment de cellules primaires pour explorer les cibles médicamenteuses. Cette approche débloque cette capacité pour la recherche sur l’audition et une variété d’autres domaines. »
« En utilisant l’activation des cellules progénitrices pour restaurer des tissus sains au sein de l’oreille interne, nous exploitons la capacité innée du corps à se guérir lui-même », a déclaré David Lucchino, cofondateur, président et CEO de Frequency Therapeutics. « Le développement par Frequency d’une thérapeutique modifiant la maladie qui peut être administrée par une simple injection pourrait avoir un effet profond sur la perte auditive chronique induite par le bruit, notre indication principale, et nous faisons rapidement avancer ce programme vers des essais cliniques sur l’homme dans les 18 prochains mois », a ajouté Chris Loose, PhD, cofondateur et CSO de la société.
Frequency Therapeutics a été fondée pour traduire ce que la société décrit comme des travaux révolutionnaires dans l’activation des cellules progénitrices (PCA) par ses fondateurs scientifiques, Robert Langer, ScD, et Jeff Karp, PhD, en nouveaux traitements où la régénération tissulaire contrôlée avec des médicaments délivrés localement pourrait avoir un profond potentiel thérapeutique. La société a obtenu sous licence des brevets fondateurs du MIT et de Partners Healthcare.
Hearing Review a publié plusieurs articles sur des travaux impliquant Lrg5, y compris des travaux impliquant un co-auteur de cette étude, Albert Edge, PhD, et des travaux connexes sur le blocage de la voie Notch.
Article original : McLean WJ, Yin X, Lu X, Lenz DR, McLean D, Langer R, Karp JM, Edge ASB. Expansion clonale des cellules Lgr5-positives de la cochlée des mammifères et génération de cellules ciliées sensorielles de haute pureté. Cell Reports. 2017;18(8):1917–1929.