Une introduction à l’immunologie et à l’immunopathologie

Le système immunitaire désigne un ensemble de cellules, de substances chimiques et de processus qui fonctionnent pour protéger la peau, les voies respiratoires, le tractus intestinal et d’autres zones contre les antigènes étrangers, tels que les microbes (organismes tels que les bactéries, les champignons et les parasites), les virus, les cellules cancéreuses et les toxines. Au-delà des barrières structurelles et chimiques qui nous protègent des infections, le système immunitaire peut être considéré de manière simpliste comme comportant deux « lignes de défense » : l’immunité innée et l’immunité adaptative. L’immunité innée représente la première ligne de défense contre un pathogène intrus. C’est un mécanisme de défense indépendant des antigènes (non spécifique) qui est utilisé par l’hôte immédiatement ou dans les heures qui suivent la rencontre avec un antigène. La réponse immunitaire innée n’a pas de mémoire immunologique et, par conséquent, elle est incapable de reconnaître ou de « mémoriser » le même pathogène si l’organisme y est exposé à l’avenir. L’immunité adaptative, en revanche, dépend de l’antigène et est spécifique de l’antigène, ce qui implique un temps de latence entre l’exposition à l’antigène et la réponse maximale. La caractéristique de l’immunité adaptative est la capacité de mémoire qui permet à l’hôte d’organiser une réponse immunitaire plus rapide et plus efficace lors d’une exposition ultérieure à l’antigène. L’immunité innée et l’immunité adaptative ne sont pas des mécanismes mutuellement exclusifs de la défense de l’hôte, mais sont plutôt complémentaires, les défauts de l’un ou l’autre système entraînant une vulnérabilité de l’hôte ou des réponses inappropriées.

Immunité innée

L’immunité innée peut être considérée comme comprenant quatre types de barrières défensives : anatomique (peau et muqueuse), physiologique (température, pH bas et médiateurs chimiques), endocytique et phagocytaire, et inflammatoire. Le tableau 1 résume les mécanismes non spécifiques de défense de l’hôte pour chacune de ces barrières. Les cellules et les processus qui sont essentiels à une immunité innée efficace contre les agents pathogènes qui contournent les barrières anatomiques ont été largement étudiés. L’immunité innée contre les agents pathogènes repose sur des récepteurs de reconnaissance des formes (PRR) qui permettent à une gamme limitée de cellules immunitaires de détecter et de répondre rapidement à un large éventail d’agents pathogènes partageant des structures communes, appelées motifs moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP). Il s’agit par exemple des composants de la paroi cellulaire des bactéries, comme les lipopolysaccharides (LPS), et de l’acide ribonucléique (ARN) double brin produit lors d’une infection virale.

Une fonction importante de l’immunité innée est le recrutement rapide de cellules immunitaires vers les sites d’infection et d’inflammation par la production de cytokines et de chimiokines (petites protéines impliquées dans la communication et le recrutement entre cellules). La production de cytokines au cours de l’immunité innée mobilise de nombreux mécanismes de défense dans tout l’organisme tout en activant les réponses cellulaires locales à l’infection ou à la blessure. Les principales cytokines inflammatoires libérées au cours de la réponse précoce à une infection bactérienne sont le facteur de nécrose tumorale (TNF), l’interleukine 1 (IL-1) et l’interleukine 6 (IL-6). Ces cytokines sont indispensables pour initier le recrutement des cellules et l’inflammation locale qui est essentielle à l’élimination de nombreux agents pathogènes. Elles contribuent également à l’apparition de la fièvre. La production dérégulée de ces cytokines inflammatoires est souvent associée à une maladie inflammatoire ou auto-immune, ce qui en fait des cibles thérapeutiques importantes.

Le système du complément est une cascade biochimique qui a pour fonction d’identifier et d’opsoniser (enrober) les bactéries et autres agents pathogènes. Il rend les agents pathogènes sensibles à la phagocytose, un processus par lequel les cellules immunitaires engloutissent les microbes et éliminent les débris cellulaires, et tue également directement certains agents pathogènes et cellules infectées. L’action phagocytaire de la réponse immunitaire innée favorise la clairance des cellules mortes ou des complexes d’anticorps et élimine les substances étrangères présentes dans les organes, les tissus, le sang et la lymphe. Elle peut également activer la réponse immunitaire adaptative par la mobilisation et l’activation des cellules présentatrices d’antigènes (CPA) (discutées plus loin) .

De nombreuses cellules sont impliquées dans la réponse immunitaire innée comme les phagocytes (macrophages et neutrophiles), les cellules dendritiques, les mastocytes, les basophiles, les éosinophiles, les cellules tueuses naturelles (NK) et les cellules lymphoïdes innées. Les phagocytes sont subdivisés en deux principaux types de cellules : les neutrophiles et les macrophages. Ces deux cellules ont une fonction similaire : engloutir (phagocyter) les microbes et les tuer par de multiples voies bactéricides. En plus de leurs propriétés phagocytaires, les neutrophiles contiennent des granules et des voies enzymatiques qui contribuent à l’élimination des microbes pathogènes. Contrairement aux neutrophiles (qui sont des cellules à courte durée de vie), les macrophages sont des cellules à longue durée de vie qui jouent non seulement un rôle dans la phagocytose, mais sont également impliqués dans la présentation des antigènes aux lymphocytes T (voir figure 1) .

Les cellules dendritiques pratiquent également la phagocytose et fonctionnent comme des CPA, initiant la réponse immunitaire acquise et agissant comme des messagers importants entre l’immunité innée et adaptative. Les mastocytes et les basophiles partagent de nombreux traits saillants et jouent tous deux un rôle déterminant dans le déclenchement des réponses inflammatoires aiguës, telles que celles observées dans l’allergie et l’asthme. Les mastocytes ont également des fonctions importantes en tant que « cellules sentinelles » du système immunitaire et sont les premiers producteurs de cytokines en réponse à une infection ou à une blessure. Contrairement aux mastocytes, qui résident généralement dans le tissu conjonctif entourant les vaisseaux sanguins et sont particulièrement fréquents à la surface des muqueuses, les basophiles résident dans la circulation. Les éosinophiles sont des granulocytes qui possèdent des propriétés phagocytaires et jouent un rôle important dans la destruction des parasites qui sont souvent trop gros pour être phagocytés. Avec les mastocytes et les basophiles, ils contrôlent également les mécanismes associés à l’allergie et à l’asthme. Les cellules tueuses naturelles (NK) jouent un rôle majeur dans le rejet des tumeurs et la destruction des cellules infectées par des virus. La destruction des cellules infectées est obtenue par la libération de perforines et de granzymes (protéines qui provoquent la lyse des cellules cibles) à partir des granules des cellules NK qui induisent l’apoptose (mort cellulaire programmée). Les cellules NK sont également une source importante d’une autre cytokine, l’interféron-gamma (IFN-γ), qui contribue à mobiliser les CPA et à favoriser le développement d’une immunité antivirale efficace. Les cellules lymphoïdes innées (ILC) jouent un rôle plus régulateur. En fonction de leur type (c’est-à-dire , ILC-1, ILC-2, ILC-3), elles produisent sélectivement des cytokines telles que l’IL-4, l’IFN-γ et l’IL-17 qui aident à diriger la réponse immunitaire appropriée à des pathogènes spécifiques et contribuent à la régulation immunitaire dans ce tissu.

Les principales caractéristiques et fonctions des cellules impliquées dans la réponse immunitaire innée sont résumées dans la figure 1.

Immunité adaptative

Le développement de l’immunité adaptative est aidé par les actions du système immunitaire inné, et est critique lorsque l’immunité innée est inefficace pour éliminer les agents infectieux. Les principales fonctions de la réponse immunitaire adaptative sont : la reconnaissance d’antigènes spécifiques « non-soi », en les distinguant des antigènes « soi » ; la génération de voies effectrices immunologiques spécifiques des agents pathogènes qui éliminent les agents pathogènes spécifiques ou les cellules infectées par les agents pathogènes ; et le développement d’une mémoire immunologique capable d’éliminer rapidement un agent pathogène spécifique en cas d’infections ultérieures . Les réponses immunitaires adaptatives constituent la base d’une immunisation efficace contre les maladies infectieuses. Les cellules du système immunitaire adaptatif comprennent : les cellules T spécifiques de l’antigène, qui sont activées pour proliférer sous l’action des CPA, et les cellules B qui se différencient en plasmocytes pour produire des anticorps.

Les cellules T et les CPA

Les cellules T dérivent des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse et, après migration, arrivent à maturité dans le thymus. Ces cellules expriment une série de récepteurs uniques de liaison à l’antigène sur leur membrane, connus sous le nom de récepteur des cellules T (TCR). Chaque cellule T exprime un seul type de TCR et a la capacité de proliférer et de se différencier rapidement si elle reçoit les signaux appropriés. Comme mentionné précédemment, les cellules T ont besoin de l’action des CPA (généralement des cellules dendritiques, mais aussi des macrophages, des cellules B, des fibroblastes et des cellules épithéliales) pour reconnaître un antigène spécifique.

Les surfaces des CPA expriment un groupe de protéines connu sous le nom de complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). Les CMH sont classés soit en classe I (également appelée antigène leucocytaire humain A, B et C) qui se trouvent sur toutes les cellules nucléées, soit en classe II (également appelée HLA DP, DQ et DR) qui se trouvent uniquement sur certaines cellules du système immunitaire, notamment les macrophages, les cellules dendritiques et les cellules B. Les molécules du CMH de classe I présentent des peptides endogènes (intracellulaires), tandis que les molécules de classe II sur les CPA présentent des peptides exogènes (extracellulaires) aux lymphocytes T. La protéine du CMH présente des fragments d’antigènes (peptides) lorsqu’une cellule est infectée par un agent pathogène intracellulaire, tel qu’un virus, ou a phagocyté des protéines ou des organismes étrangers .

Les cellules T possèdent un large éventail de TCR uniques qui peuvent se lier à des peptides étrangers spécifiques. Au cours du développement du système immunitaire, les lymphocytes T qui réagiraient aux antigènes normalement présents dans notre corps sont largement éliminés. Les lymphocytes T sont activés lorsqu’ils rencontrent une CPA qui a digéré un antigène et qui présente les bons fragments d’antigène (peptides) liés à ses molécules du CMH. Les possibilités pour les bons lymphocytes T d’entrer en contact avec une CPA portant le complexe CMH peptidique approprié sont accrues par la circulation des lymphocytes T dans tout le corps (via le système lymphatique et le flux sanguin) et leur accumulation (avec les CPA) dans les ganglions lymphatiques. Le complexe CMH-antigène active le TCR et le lymphocyte T sécrète des cytokines qui contrôlent davantage la réponse immunitaire. Ce processus de présentation de l’antigène stimule les cellules T à se différencier principalement en cellules T cytotoxiques (cellules CD8+) ou en cellules T auxiliaires (Th) (cellules CD4+) (voir figure 2). Les cellules T cytotoxiques CD8+ sont principalement impliquées dans la destruction des cellules infectées par des agents étrangers, tels que les virus, et dans la destruction des cellules tumorales exprimant des antigènes appropriés. Ils sont activés par l’interaction de leur TCR avec un peptide lié aux molécules du CMH de classe I. L’expansion clonale des cellules T cytotoxiques produit des cellules effectrices qui libèrent des substances qui induisent l’apoptose des cellules cibles. Lors de la résolution de l’infection, la plupart des cellules effectrices meurent et sont éliminées par les phagocytes. Cependant, quelques-unes de ces cellules sont conservées en tant que cellules mémoires qui peuvent rapidement se différencier en cellules effectrices lors de rencontres ultérieures avec le même antigène .

Les cellules ThCD4+ jouent un rôle important dans l’établissement et la maximisation de la réponse immunitaire. Ces cellules n’ont pas d’activité cytotoxique ou phagocytaire, et ne peuvent pas tuer directement les cellules infectées ou éliminer les agents pathogènes. Cependant, elles « médient » la réponse immunitaire en dirigeant d’autres cellules pour qu’elles accomplissent ces tâches et régulent le type de réponse immunitaire qui se développe. Les cellules Th sont activées par la reconnaissance par le TCR d’un antigène lié à des molécules du CMH de classe II. Une fois activés, les lymphocytes Th libèrent des cytokines qui influencent l’activité de nombreux types de cellules, y compris les APC qui les activent.

Plusieurs types de réponses des lymphocytes Th peuvent être induits par un APC, les Th1, Th2 et Th17 étant les plus fréquents. La réponse Th1 est caractérisée par la production d’IFN-γ qui active les activités bactéricides des macrophages et renforce l’immunité antivirale ainsi que l’immunité contre d’autres pathogènes intracellulaires. Les cytokines dérivées de Th1 contribuent également à la différenciation des cellules B pour la fabrication d’anticorps opsonisants qui renforcent l’efficacité des phagocytes. Une réponse Th1 inappropriée est associée à certaines maladies auto-immunes.

La réponse Th2 se caractérise par la libération de cytokines (IL-4, 5 et 13) qui sont impliquées dans le développement des cellules B productrices d’immunoglobuline E (IgE), ainsi que dans le développement et le recrutement des mastocytes et des éosinophiles qui sont essentiels pour des réponses efficaces contre de nombreux parasites. En outre, ils favorisent la production de certaines formes d’IgG qui aident à combattre les infections bactériennes. Comme nous l’avons déjà mentionné, les mastocytes et les éosinophiles jouent un rôle déterminant dans le déclenchement des réactions inflammatoires aiguës, telles que celles observées dans les cas d’allergie et d’asthme. Les anticorps IgE sont également associés aux réactions allergiques (voir tableau 2). Par conséquent, un déséquilibre de la production de cytokines Th2 est associé au développement d’affections atopiques (allergiques). Les cellules Th17 ont été décrites plus récemment. Ils se caractérisent par la production de cytokines de la famille IL-17 et sont associés à des réponses inflammatoires continues, en particulier dans les infections et les maladies chroniques. Comme les cellules T cytotoxiques, la plupart des cellules Th vont mourir lors de la résolution de l’infection, quelques-unes restant comme cellules mémoire Th .

Un sous-ensemble de cellules T CD4+, appelé cellule T régulatrice (T reg), joue également un rôle dans la réponse immunitaire. Les cellules T reg limitent et suppriment les réponses immunitaires et, ainsi, peuvent fonctionner pour contrôler les réponses aberrantes aux auto-antigènes et le développement de maladies auto-immunes. Les cellules T reg peuvent également contribuer à la résolution des réponses immunitaires normales, lorsque les agents pathogènes ou les antigènes sont éliminés. Ces cellules jouent également un rôle essentiel dans le développement de la « tolérance immunitaire » à certains antigènes étrangers, tels que ceux présents dans les aliments.

Les cellules B

Les cellules B naissent des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse et, après maturation, quittent la moelle en exprimant un récepteur unique de liaison à l’antigène sur leur membrane. Contrairement aux cellules T, les cellules B peuvent reconnaître les antigènes directement, sans avoir besoin de CPA, grâce à des anticorps uniques exprimés à leur surface cellulaire. La principale fonction des cellules B est la production d’anticorps contre des antigènes étrangers, ce qui nécessite leur différenciation ultérieure. Dans certaines circonstances, les cellules B peuvent également jouer le rôle de CPA.

Lorsqu’elles sont activées par des antigènes étrangers pour lesquels elles possèdent un récepteur spécifique approprié, les cellules B subissent une prolifération et se différencient en plasmocytes sécrétant des anticorps ou en cellules B à mémoire (voir figure 2). Les cellules B à mémoire sont des survivants « à longue durée de vie » d’une infection passée et continuent à exprimer des récepteurs de liaison à l’antigène. Ces cellules peuvent être appelées à réagir rapidement en produisant des anticorps et en éliminant un antigène lors d’une nouvelle exposition. Les plasmocytes, quant à eux, sont des cellules à durée de vie relativement courte qui subissent souvent une apoptose lorsque l’agent incitateur qui a déclenché la réponse immunitaire est éliminé. Cependant, ces cellules produisent de grandes quantités d’anticorps qui pénètrent dans la circulation et les tissus assurant une protection efficace contre les agents pathogènes.

Compte tenu de leur fonction dans la production d’anticorps, les cellules B jouent un rôle majeur dans la réponse immunitaire humorale ou à médiation par anticorps (par opposition à la réponse immunitaire à médiation cellulaire, qui est régie principalement par les lymphocytes T) .