Le jour et la nuit… rejoignez-nous pour la deuxième partie de notre exploration des raisons pour lesquelles nous prescrivons des médicaments le matin vs la nuit, avec les statines !
Températures
- 03:28 Comment fonctionnent à nouveau les statines et la synthèse du cholestérol, au fait ?
- 04:00 La puissance des chiffres – que disent les méta-analyses sur le moment de la prise des statines ?
- 04:40 Le long et le court de la chose – comment la demi-vie peut dicter le moment de prendre votre statine.
- 07:35 Ampleur de l’effet – le moment de la prise des médicaments a-t-il réellement un impact sur les résultats des patients ?
- 10:30 Questions pratiques – alors que devons-nous dire aux patients ?
- 11:05 Révision des points d’enseignement
Show Notes
- Retour à la pression artérielle, rappelez-vous que les patients dont la pression artérielle ne baisse PAS la nuit peuvent avoir un risque plus élevé de mortalité cardiovasculaire.
- Mais comment identifier qui sont ces patients ? La plupart des assurances ne couvrent pas la surveillance de la pression artérielle à domicile à cette fin. Nous extrapolons quels patients sont les plus susceptibles d’être des non-diabétiques, comme ceux qui ont une maladie coronarienne ou un diabète, ou ceux qui ont une pression artérielle élevée le matin.
- Pour ces patients à risque plus élevé, envisagez de changer leurs bêta-bloquants et leurs IEC ou ARA pour les doser la nuit. Ne changez cependant pas leurs diurétiques en dosage nocturne, c’est juste cruel !
- Passons aux statines : elles agissent en bloquant la HMG coA réductase, une partie de la voie de synthèse du cholestérol qui est plus active la nuit.
- Mais même si la production connaît des pics la nuit, les taux de lipides ne varient en fait pas tant que ça pendant la journée.
- Une revue Cochrane de 2016 a démontré que les taux de LDL ne s’amélioraient pas plus chez les patients qui prenaient des statines la nuit par rapport au jour.
- Cependant, une méta-analyse de 2017 parue dans le Journal of Clinical Lipidology contredit cela, montrant qu’avec les statines à courte durée d’action en particulier, leur prise la nuit entraîne une baisse plus importante du LDL.
- Les statines à courte durée d’action comprennent la pravastatine, la simvastatine, la lovastatine et la fluvastatine, avec des demi-vies de 2 à 5 heures. Les statines à longue durée d’action comprennent la rosuvastatine et l’atorvastatine avec des demi-vies de 14-19 heures….
- L’effet dans la méta-analyse de 2017 n’était pas impressionnant ; la prise diurne de statines à action brève améliorait le LDL de 10 points de plus seulement.
- Le LDL a été directement corrélé au risque cardiovasculaire, et les dernières directives de l’AHA/ACC prennent en compte les niveaux de LDL, mais ce n’est pas une amélioration très impressionnante.
- De plus, le lien direct entre le moment de la prise des statines, les réductions du LDL et la mortalité cardiovasculaire reste théorique ; aucune étude n’a directement lié le moment de la prise des statines aux résultats réels des patients cardiovasculaires.
- Autre considération importante : la prise de médicaments le soir peut être associée à une moindre observance. Parlez à vos patients de ce qui est réaliste pour eux !
- Enfin, la plupart des patients prennent maintenant des statines à longue durée d’action, où le moment de la prise ne semble pas avoir d’importance.
Transcription
J : La dernière fois, nous avons parlé des raisons pour lesquelles il pourrait être préférable de prendre les médicaments contre la tension artérielle le soir. Mais une chose que certains auditeurs ont noté, c’est que nous n’avons pas vraiment abordé les médicaments à changer.
S : Bien sûr. Mais en fait, j’espérais un peu que vous ne le remarquiez pas parce que je n’étais pas vraiment sûr, mais tant mieux pour vous quand même.
J : Nous avons donc discuté avec notre critique, le Dr Matthew Sparks S : Et il avait quelques anecdotes personnelles intéressantes à partager.
J : Pour commencer, il nous a ramené à la réalité.
S : Oui, alors que les études de recherche que nous avons référencées utilisaient des moniteurs de pression artérielle ambulatoires pour diagnostiquer les baisses ou non de la pression artérielle la nuit, personne ne fait cela dans le monde réel.
J : Oui, une partie de cela a à voir avec l’assurance. Il s’avère que , la plupart des assurances ne couvrent pas la surveillance ambulatoire de la pression artérielle, sauf si vous essayez de diagnostiquer une hypertension en blouse blanche.
S : Oof c’est un assez bon pari de leur part. Je ne suis pas sûr que mon ego puisse supporter de prescrire un test juste pour voir si mes patients ont secrètement peur de moi…
J : Eh bien Steve, c’est probablement le cas. Mais, tout ne tourne pas vraiment autour de vous… Mais plus sérieusement, nous avons demandé au Dr Sparks ce qu’il fait dans la vraie vie, parce qu’il ne peut pas simplement prétendre que tous les patients ont une HTN en blouse blanche pour leur obtenir des brassards de tension ambulatoires :
S : Ce serait de la fraude à l’assurance.
J : Exactement… je pense. Donc, parce qu’il est trop difficile d’obtenir la mesure de la pression artérielle, il pense à quels pts sont plus susceptibles d’être des non-dippers ou même des dippers inversés la nuit, ce qui, comme nous l’avons mentionné, est corrélé avec une mortalité cardiovasculaire plus élevée. S Et pour revenir sur notre dernier épisode. Il s’agit typiquement de patients atteints de maladies coronariennes ou de diabète, ou même de personnes ayant des TA élevées uniquement le matin.
J : Et pour ces patients spécifiquement, il va envisager de passer leurs bêta-bloquants, leurs IEC ou leurs ARA à un dosage nocturne. S Mais il garde les diurétiques comme des médicaments de jour, car faire pisser les gens toute la nuit n’est pas très agréable.
J : Alors merci, chers auditeurs du podcast, pour vos commentaires, – nous espérons que cela répond à certaines de vos questions ! S Alors, passons à l’épisode d’aujourd’hui.
J : Les statines. (bruit d’ange)
S : Oooohh. C’est tellement excitant.
J : Aujourd’hui, nous allons explorer : pourquoi nous devrions prendre des statines le soir, ou le devrions-nous ?
S : Et pour ce faire, nous allons revoir le #1, la physiologie de la synthèse du cholestérol
J : Nous allons passer un peu de temps à parler du #2, quelles sont les données qui soutiennent le fait de donner des statines la nuit.
S : #3 nous discuterons de tout cela a-t-il vraiment de l’importance ?
J : Enfin, nous partagerons quelques réflexions supplémentaires sur le dosage nocturne des médicaments en général.
S : Alors installez-vous confortablement alors que nous essayons de mettre ce débat sur les statines au lit.
J : Et de plonger un peu plus profondément dans le rêve.
S : Courtesy of Mr Sandman
🎵INTRO MUSIC 🎵
J : Salut, je suis Janine Knudsen
S : Et je suis Steve Liu
J : Bienvenue à Mind the Gap
S : Un podcast de CoreIM
J : Nous tenons à remercier le Dr Michael Tanner, interniste à l’hôpital Bellevue, professeur associé à NYU et muraliste extraordinaire, pour l’évaluation par les pairs de cet épisode.
S : Abonnez-vous pour nos notes d’émission à CoreIMPodcast.com
J : Et suivez-nous sur insta et twitter.
S : Le cœur de notre discussion aujourd’hui est un peu plus simple que toute cette histoire de trempage et de non-trempage dont nous avons parlé avec l’hypertension.
J : On pense que notre corps relance la production de cholestérol la nuit entre minuit et 6 heures du matin
Wright DFB, Pavan Kumar VV, Al-Sallami HS, Duffull SB. « L’influence de l’heure de la prise, de l’observance variable et de la production circadienne de lipoprotéines de basse densité sur l’effet de la simvastatine : simulations à partir d’un modèle pharmacocinétique-pharmacodynamique. » Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2011 ; 109 (6):494-498.
Jones PJ, Schoeller DA. » Preuve de la périodicité diurne dans la synthèse du cholestérol humain « . J Lipid Res 1990;31 667-673.
S : Et c’est parce que c’est le moment où l’HMG CoA réductase – L’étape limitant la vitesse de synthèse du cholestérol – Est la plus active.
J : Donc, pour rappel, les statines bloquent l’enzyme HMG CoA réductase
S : Ce qui signifie que si nous prenons une statine le soir, sa concentration/son effet maximal se produira en même temps que la synthèse maximale du cholestérol.
J : Et voilà – baisse du taux de cholestérol.
S : Du moins, c’est ce que nous pensons.
J : Mais certains de vos auditeurs astucieux se demandent probablement, cela semble bien mais est-ce vraiment important ? Votre corps fabrique encore un peu de cholestérol pendant la journée, non ?
S : La réponse courte est oui, nous pensons que cela peut avoir de l’importance.
J : Et la réponse longue ?
S : Eh bien c’est compliqué…
J : Alors expliquons d’abord la réponse courte.
S : Pour cela, nous allons jeter un coup d’œil à quelques méta-analyses.
J : Donc en 2016, les gars et les filles de Cochrane ont essayé de répondre à la question de savoir si prendre des statines le soir était mieux. Ils ont réalisé une méta-analyse de 7 études portant sur un total de 767 personnes.
Izquierdo-Palomares et al. Chronothérapie versus traitement conventionnel par statines pour le traitement de l’hyperlipidémie. Base de données Cochrane des revues systématiques 2016, numéro 11. Art. No. : CD009462
S : Ils ont conclu qu’il n’y avait pas de différence dans les taux de cholestérol total, de LDL, de HDL ou de triglycérides lorsque les statines étaient prises le soir plutôt que le jour.
J : Et ils ont été assez directs à ce sujet, en disant entre guillemets « La prise de statines le soir n’a pas d’effet sur l’amélioration des taux de lipides par rapport à l’administration le matin. »
S : Et ils concluent qu’il n’y a pas de données écrasantes dans un sens ou dans l’autre et les données qui existent, et bien elles sont plutôt nulles.
J : Et alors quelle est la réponse longue ? Ça me semble assez convaincant… On vient de parler d’une méta-analyse
S : Eh bien la principale raison pour ne pas mettre cela au repos est que toutes les statines ne sont pas créées égales. Et toutes les méta-analyses ne sont pas égales. Nous en avons trouvé une autre qui était en fait en désaccord avec le rapport Cochrane.
J : Jetez un coup d’œil (rassemblez-vous) à cette méta-analyse de 2017 du Journal of Clinical Lipidology.
Awad et al ; Lipid and Blood Pressure Meta-analysis Collaboration (LBPMC) Group. Effets de l’administration de statines le matin vs le soir sur le profil lipidique : Une revue systématique et une méta-analyse. J Clin Lipidol. 2017 Jul – Aug;11(4):972-985.e9.
S : Et ici, ils ont fait valoir que les données favorisaient la prise de statines la nuit. Ils ont noté qu’il pouvait y avoir une diminution du cholestérol total et que cela était motivé par une diminution statistiquement significative du LDL.
J : Alors attendez, pourquoi ont-ils obtenu des résultats différents du rapport Cochrane ?
S : Parce que c’est une bande de menteurs…
J : Ummmm
S : Je plaisante, je plaisante – Eh bien, pour une, ils ont effectivement fait la différence entre les statines à demi-vie courte et à demi-vie longue.
J : Ah, je vois. Donc les statines à demi-vie courte devraient avoir un pic plus important juste après que vous les ayez prises, non ? Donc, en les prenant le soir, vous synchroniseriez vraiment ce pic avec le pic de synthèse du cholestérol par votre corps.
S : Exactement. Donc leur analyse a montré que les statines à demi-vie courte diminuaient davantage le cholestérol lorsqu’elles étaient prises le soir. Ils ont encore observé ce phénomène avec les statines à demi-vie longue, mais il était loin d’être aussi fort.
J : Je ne me souviens donc plus quelles statines ont une demi-vie courte par rapport à une demi-vie longue. Revoyons tout cela à nouveau.
S : D’accord – donc les statines à courte durée d’action comprennent la pravastatine, la simvastatine, la lovastatine et la fluvastatine
J : Elles ont des demi-vies (demi-vie ?) allant de 2 à 5 heures
S : Comparez cela aux statines à longue durée d’action comme la rosuvastatine et l’atorvastatine,
J : Leurs demi-vies sont de 14-19 heures
S : Rappelons donc pourquoi les demi-vies sont importantes.
J : Le vieux mantra (le vieux Steve) dit que trois demi-vies sont ce dont vous avez besoin pour éliminer un médicament. Donc un médicament comme la pravastatine, avec une demi-vie de 2 heures, est éliminé en 6 heures environ.
S : Ce qui signifie que si vous prenez des statines à action brève le matin, leur effet s’épuise avant la nuit, lorsque votre pic de synthèse des lipides se produit.
J : La FDA a donc pris cette logique pharmacocinétique à cœur, (haha) et recommande spécifiquement de prendre les statines à action brève le soir. Pour rappel c’est la lovastatine, la simvastatine, la pravastatine, la fluvastatine
Plakogiannis R, Cohen H. « Optimal low-density lipoprotein cholesterol lowering-morning versus evening statin administration. » Ann Pharmacother. 2007 ; 41:106-110.
S : La même méta-analyse donne l’impression qu’il y a encore un avantage à prendre même les statines à longue durée d’action le soir
J : Et cela n’a vraiment rien à voir avec les effets de pointe de la statine. C’est en fait un peu plus simple que cela. Si vous mangez un gros dîner et que vous prenez ensuite votre statine, vous en absorbez probablement moins que si vous aviez l’estomac vide le matin.
S : Nous avons donc présenté un argument quelque peu convaincant sur la façon dont il peut y avoir une différence dans le dosage des statines la nuit par rapport au jour.
J : Maintenant, parlons une seconde de l’ampleur de la différence dont nous parlons vraiment.
S : Donc, dans l’étude de 2017 où ils ont trouvé un effet, ils ont vu que lorsque vous regardez toutes les statines, les demi-vies longues et courtes, prendre une statine le soir conduit à un LDLs 3mg/dL plus bas que si vous les prenez le matin.
J : Sérieusement ? Est-ce qu’on vient vraiment de passer tout ce temps à parler de nuit vs jour pour un effet qui est pratiquement une erreur de laboratoire ?
S : Eh bien, oui, mais il y a une lueur d’espoir. Cette modeste diminution a été entraînée par les statines à longue demi-vie où l’on ne voit pas beaucoup de différence. Mais les statines à demi-vie courte étaient en fait meilleures lorsqu’elles étaient prises le soir – faisant baisser le LDL de 10 supplémentaires par rapport au jour.
J : Ok, c’est un peu convaincant….. Peut-être ont-ils au moins montré que cela conduisait à une amélioration des résultats pour les patients ?
S : En fait Janine… ni la revue Cochrane ni l’article de 2017 n’ont examiné les résultats cliniques – ils n’avaient pas les données pour le faire.
J : Ok, donc tout ce que nous avons pour guider notre pratique clinique est une légère baisse des taux de LDL. Je pensais que les dernières directives de l’AHA/ACC dé-emphasaient les cibles de LDL !
Grundy SM, Stone NJ. 2018 American Heart Association/American College of Cardiology Multisociety Guideline on the Management of Blood Cholesterol : Prévention primaire. JAMA Cardiol. 2019 Apr 10.
S : Vous n’avez pas tort Janine. Ils n’ont pas dit que les niveaux de LDL n’ont pas d’importance, c’était juste pour essayer de simplifier les lignes directrices pour l’utilisation des statines. Ils recommandent toujours des cibles de LDL pour les patients à haut risque.
J : Ok vrai, sans trop entrer dans ces mauvaises herbes, les données historiques suggèrent que la réduction des niveaux de LDL et de cholestérol total est corrélée à une diminution du risque cardiovasculaire.
S : Les directives 2017 de l’AACE sont très claires à ce sujet… C’est l’Association américaine des endocrinologues cliniques.
Jellinger PS. Lignes directrices de pratique clinique de l’American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Management of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular Disease. Diabetes Spectr. 2018 Aug;31(3):234-245.
J : Oui, ils mentionnent que certaines données suggèrent qu’une diminution de 1% du cholestérol sérique entraîne une réduction de 2% des événements coronaires. Et il y a aussi des données provenant d’études post-commercialisation des statines qui montrent que la baisse du LDL est spécifiquement corrélée à un taux plus faible d’événements cardiaques.
Les résultats de l’essai de prévention primaire coronaire des Lipid Research Clinics. II. La relation entre la réduction de l’incidence des maladies coronariennes et la baisse du cholestérol. JAMA 1984;251 :365-74.
S : Nous ne vous avons donc pas encore vraiment fait perdre votre temps. En résumé, prendre des statines à demi-vie courte le soir PEUT diminuer marginalement le LDL de 10mg/dL, et cela PEUT être un effet suffisant pour diminuer le risque d’événements cardiaques.
J : Juste une mise en garde Steve
S : Laquelle ?
J : Eh bien, le LDL a en fait une demi-vie assez longue lui-même, plus de 3 jours !
S : Et en quoi est-ce une mise en garde ?
J : Donc, si les études ont modifié les statines à la nuit pour mieux supprimer la production de synthèse du cholestérol, elles auraient dû attendre au moins 1 à 2 semaines pour mesurer un changement dans les niveaux de LDL.
S : Et cela signifie également que même si les statines sont *légèrement* plus efficaces pour bloquer la synthèse du cholestérol la nuit, ce n’est pas comme si cela allait entraîner une grosse baisse des taux de LDL le lendemain matin, car le LDL reste en place pendant très longtemps.
J : Eh bien, passons en revue un dernier élément de données qui suggère que le dosage nocturne pourrait en fait être pire. Mais pour une raison totalement différente de la biochimie / pathophysique / blabla dont nous avons parlé.
S : Eh bien, il y a une simulation intéressante qui a examiné spécifiquement la simvastatine. Elle n’a trouvé aucune différence entre le dosage diurne et nocturne de la simvastatine.
Wright DFB, Pavan Kumar VV, Al-Sallami HS, Duffull SB. « L’influence de l’heure de dosage, de l’observance variable et de la production circadienne de lipoprotéines de basse densité sur l’effet de la simvastatine : simulations à partir d’un modèle pharmacocinétique-pharmacodynamique. » Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2011 ; 109 (6):494-498.
J : Mais ils ont également noté que d’autres personnes ont constaté des taux d’adhésion aux médicaments plus faibles la nuit. Quand ils ont inclus cela dans leur simulation, surprise, ils ont constaté que la simvastatine était moins efficace pour réduire les LDL et le cholestérol la nuit.
S : Mais le truc, c’est que si certaines recherches suggèrent que l’adhésion aux médicaments la nuit peut être plus faible, il y a aussi eu des essais montrant que cela peut ne pas avoir d’importance. C’est la science pour vous !
J : Ok, bien je suppose que nous sommes de retour à notre approche habituelle, qui est de personnaliser votre plan de traitement à votre patient. Ce qui signifie en fait de leur parler de ce qu’ils préfèrent – la nuit ou le jour.
S : Tel un médecin de soins primaires. Et la réalité est qu’aujourd’hui, la plupart des gens prennent de toute façon des statines à action prolongée comme l’atorvastatine et la rosuvastatine. Ce sont les statines pour lesquelles – selon la méta-analyse de 2017 – la posologie nocturne n’a probablement pas tant réduit les niveaux de cholestérol de toute façon.
J : Donc, plus important que toutes les pathopahys est juste de s’assurer qu’ils prennent TOUTE statine plutôt que de s’inquiéter du moment le plus optimal.
S : Mais cela rappelle une idée importante, pour citer Michael Scott, vous manquez cent pour cent des tirs que vous ne prenez pas. – Wayne Gretsky.
J : Je ne pense pas que c’est ce que cette citation veut dire…
S : 80% de la vie, c’est se montrer ?
J : Ne citons pas Woody Allen…
S : Oui, à votre partie préférée – notre résumé. Emportez-le.
J : Merci Steve. Nous avons donc couvert 1) le fonctionnement des statines. Elles bloquent la HMG coA réductase, une partie de la voie de synthèse du cholestérol qui est plus active la nuit. Mais le cholestérol a une longue demi-vie, donc même si la production fait un pic la nuit, les taux de lipides ne varient en fait pas tant que ça pendant la journée.
S : Et 2) il y a une revue cochrane de 2016 affirmant que les niveaux de LDL ne sont PAS meilleurs si vous prenez des statines la nuit par rapport au jour, mais une méta-analyse plus récente de 2017 le contredit.
J ; Cette étude a montré que la plus grande amélioration de la posologie nocturne se produisait avec les statines à action courte, où le pic d’effet coïncide avec le pic de synthèse du cholestérol.
S : Mais 3) même si cet effet est réel, son ampleur n’est pas impressionnante. Pour les statines à courte durée d’action, le LDL n’a été abaissé que de 10 points en le prenant le soir vs le jour. Et aucune étude n’a directement lié cela à de meilleurs résultats cardiovasculaires, ce qui est ce qui nous intéresse vraiment.
J : Et notre dernier point free-bee 4e : prendre des médicaments la nuit peut être associé à une plus faible adhésion, donc vous devriez vraiment avoir une conversation avec vos patients sur ce qui est réaliste pour eux.
S : Et enfin 5) la plupart des gens sont maintenant sur des statines à action prolongée de toute façon, qui restent dans votre corps pendant plus de 24 heures, donc le timing jour vs nuit ne devrait vraiment pas avoir d’importance.
J : Aaaand, nous sommes de retour à la case départ. Pour ma part, je ne vais plus faire tout un plat du fait que mes patients prennent leurs statines le soir ! Et si je le fais, peut-être que je ne m’intéresserai qu’à la simvastatine puisqu’elle a une action courte. Mais même dans ce cas, je veux vraiment qu’ils prennent leurs médicaments, peu importe le moment de la journée.
S : Oui, les statines sont difficiles… les gens n’aiment généralement pas prendre des médicaments qui ne les font pas réellement se sentir différents.
- Wright DFB, Pavan Kumar VV, Al-Sallami HS, Duffull SB. « L’influence de l’heure de la prise, de l’observance variable et de la production circadienne de lipoprotéines de basse densité sur l’effet de la simvastatine : simulations à partir d’un modèle pharmacocinétique-pharmacodynamique. » Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2011 ; 109 (6):494-498.
- Jones PJ, Schoeller DA. » Preuve de la périodicité diurne dans la synthèse du cholestérol humain « . J Lipid Res 1990;31 667-673.
- Izquierdo-Palomares et al. Chronothérapie versus thérapie conventionnelle par statines pour le traitement de l’hyperlipidémie. Base de données Cochrane des revues systématiques 2016, numéro 11. Art. No. : CD009462
- Awad et al ; Groupe de collaboration pour la méta-analyse des lipides et de la pression sanguine (LBPMC). Effets de l’administration de statines le matin par rapport au soir sur le profil lipidique : A systematic review and meta-analysis. J Clin Lipidol. 2017 Jul – Aug;11(4):972-985.e9.
- Plakogiannis R, Cohen H. « Optimal low-density lipoprotein cholesterol lowering-morning versus evening statin administration. » Ann Pharmacother. 2007 ; 41:106-110.
- Grundy SM, Stone NJ. 2018 American Heart Association/American College of Cardiology Multisociety Guideline on the Management of Blood Cholesterol : Prévention primaire. JAMA Cardiol. 2019 Apr 10.
- Jellinger PS. Directives de pratique clinique de l’American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Management of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular Disease. Diabetes Spectr. 2018 Aug;31(3):234-245.
- Les résultats de l’essai de prévention primaire coronaire des cliniques de recherche sur les lipides. II. La relation entre la réduction de l’incidence des maladies coronariennes et l’abaissement du taux de cholestérol. JAMA 1984;251 :365-74.
- Wright DFB, Pavan Kumar VV, Al-Sallami HS, Duffull SB. » L’influence de l’heure de la prise, de l’observance variable et de la production circadienne de lipoprotéines de basse densité sur l’effet de la simvastatine : simulations à partir d’un modèle pharmacocinétique-pharmacodynamique. » Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2011 ; 109 (6):494-498.
- Kim SH et al. « Efficacité et sécurité de la dose du matin par rapport à la dose du soir des comprimés de simvastatine à libération contrôlée chez les patients atteints d’hyperlipidémie : un essai de phase 3 randomisé, en double aveugle, multicentrique. »
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