Discussion
La caractéristique majeure de l’étude actuelle est l’évaluation systématique sur le résultat des crises de l’arrêt de la CBZ dans divers sous-groupes. En outre, nous montrons ici que l’arrêt de la CBZ produit un large spectre de changements significatifs dans les concentrations sériques de cholestérol total, HDL, LDL, SHBG et testostérone, alors que les études précédentes se sont concentrées sur des voies métaboliques uniques. Malgré la taille relativement modeste de l’échantillon, l’importance des résultats atteste de la nature robuste de l’effet. On pourrait s’attendre à ce que la conséquence globale de ces changements entraîne une baisse considérable du risque de maladie vasculaire ischémique et de dysfonctionnement sexuel chez les hommes.
Dans l’étude actuelle, environ 40 % des patients n’étaient finalement pas disposés à arrêter la CBZ, même s’ils avaient initialement exprimé leur acquiescement à l’égard d’une évaluation des effets secondaires métaboliques liés à la CBZ. La plupart des patients n’avaient pas eu de crises avec la CBZ pendant des décennies sans ressentir d’effets secondaires notables. D’autre part, le vieillissement est le facteur de risque le plus important pour les événements vasculaires. Cependant, une proportion significative de patients a décidé de poursuivre la CBZ malgré leur appréciation des risques possibles liés aux effets à long terme de l’EI. L’importance d’une bonne communication entre le patient et le médecin traitant est soulignée dans ces situations.
Il y avait quelques différences dans les caractéristiques de base des patients de l’étude par rapport au statut de la CBZ au départ (poursuite vs arrêt). La proportion de patients sans crise était significativement plus élevée chez ceux qui continuaient la CBZ et qui étaient anxieux de la possibilité de la réapparition de crises chez ces sujets actuellement sans crise. Le pourcentage de testostérone libre était plus faible dans le groupe d’arrêt de la CBZ, ce qui suggère que surtout les hommes ayant un faible taux de testostérone pourraient être plus disposés à mettre fin à la médication CBZ par rapport à leurs homologues ayant un taux de testostérone normal.
L’inclusion d’un groupe témoin dans notre étude a ajouté une caractéristique méthodologique importante absente de toutes les enquêtes précédentes sur les résultats, à 2 exceptions près réalisées par le même groupe16, 17 Cependant, dans l’étude de Wang et al,16 tous les patients ayant changé de traitement prenaient initialement de la phénytoïne ou de la CBZ, alors que les témoins étaient traités avec un groupe diversifié de 10 AED différents. Nous avons comparé les patients qui ont arrêté la CBZ à ceux qui prenaient de la CBZ et qui ont continué à prendre de la CBZ.
L’une des principales caractéristiques de l’étude actuelle est d’une importance pratique car nous avons pu calculer les probabilités de récurrence des crises parmi divers sous-groupes (tableau (Tableau4).4). Le taux de récidive après le retrait de la CBZ a entraîné un risque supplémentaire de récidive des crises d’environ 24 points de pourcentage. De même, la conversion de la CBZ à un autre AED chez les patients sans crise a entraîné un risque supplémentaire de 11 points de pourcentage de récurrence des crises, ce qui est conforme à une étude récente.17 Nous avons également calculé les chances de récurrence des crises chez les patients sans crise, mais les différences absolues pourraient être plus intéressantes du point de vue du clinicien.
La plupart des données épidémiologiques démontrent que les patients épileptiques ont un risque accru de développer des maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires par rapport à la population générale18, 19, 20, 21, 22 De plus, l’épaisseur de l’intima de la média carotide est significativement augmentée chez les patients épileptiques, en particulier chez ceux qui prennent de la CBZ.23 En outre, Sillanpää et al.24 ont mené une étude de cohorte basée sur la population et ont démontré qu’il y avait une augmentation frappante des anomalies d’imagerie par résonance magnétique (IRM) liées aux maladies cérébrovasculaires chez les patients épileptiques par rapport aux témoins sains à l’âge de 45 ans. A la suite d’une méta-analyse approfondie, Lossius et al.25 ont conclu qu’une diminution du LDL de 0,51 mm, similaire à la baisse détectée chez nos patients, pourrait réduire la mortalité globale de 5 points de pourcentage et la mortalité cardiovasculaire de 11 %.26 Sur la base des résultats ci-dessus, la maladie vasculaire athérosclérotique semble être un risque réel dans la population épileptique. Cependant, des données contradictoires existent.27, 28, 29, 30
Nous avons observé une diminution des concentrations sériques de cholestérol total, de HDL et de LDL après l’arrêt du traitement par CBZ. De plus, nous avons observé une légère baisse, statistiquement non significative, des taux de triglycérides après l’arrêt de la CBZ. Ces résultats sont assez semblables à ceux observés lorsque les patients sont passés de la CBZ à un autre DEA ou que la CBZ a été retirée9, 10, 18, 25. Les baisses de HDL sont probablement plus que compensées par les effets négatifs sur les marqueurs pro-athérogènes11. Une certaine variabilité a été observée dans le groupe de continuation de la CBZ, reflétant probablement les fluctuations inhérentes de ces paramètres.
La plupart des statines sont largement métabolisées par le système CYP et on s’attendrait à ce qu’il y ait une réduction des niveaux sériques de ces médicaments en présence d’un inducteur enzymatique.15, 18 Cependant, les patients prenant des statines avaient été exclus de toutes les études précédentes portant sur ce sujet. Dans l’étude actuelle, certains des patients recevant des statines ont présenté des baisses modérées du profil lipidique, d’autres ont présenté des baisses plutôt importantes, par exemple, 4,5 mm de cholestérol total ou 3,7 mm de LDL (Fig. (Fig.1).1). Bien que le nombre de patients sous statines ait été faible et que la prudence soit de mise lorsqu’on considère les implications cliniques de ce résultat, on pourrait émettre l’hypothèse que les patients sous statines devraient éviter le traitement par CBZ.
Changement des paramètres de laboratoire chez les patients qui ont poursuivi le traitement par CBZ et chez ceux dont le traitement par CBZ a été interrompu. Chaque barre indique le changement absolu du paramètre de laboratoire entre le premier et le deuxième échantillonnage pour les sujets individuels, les 24 patients qui ont poursuivi la CBZ étant représentés en blanc à gauche, et les 34 patients qui ont arrêté la CBZ en gris à droite. Une barre noire indique un utilisateur de statine.
Nous avons détecté une diminution significative des niveaux de SHBG dans les deux sexes après l’arrêt de la CBZ. En outre, nous avons constaté une augmentation significative du taux de testostérone libre chez les hommes après l’arrêt de la CBZ. Cela correspond bien à l’expérience clinique selon laquelle certains hommes bénéficient d’une amélioration de leur fonction sexuelle après l’arrêt de la CBZ. Malheureusement, les questionnaires normalisés sur la fonction sexuelle ne sont pas utilisés de façon systématique dans nos établissements, de sorte qu’il n’a pas été possible de vérifier si les améliorations des concentrations sériques de SHBG et de testostérone libre étaient en corrélation avec le rétablissement de la dysfonction sexuelle. Cependant, les anomalies biochimiques sont clairement évidentes chez les hommes, et elles pourraient avoir un impact réel sur le bien-être des patients. La conception de notre étude signifiait que nous n’étions pas en mesure d’évaluer les profils d’hormones sexuelles des femmes, car il n’est pas pratique dans la pratique clinique de demander à la patiente de venir à la clinique pour fournir un échantillon de sang à un moment fixe par rapport à son cycle menstruel.
De manière inattendue, l’arrêt de la CBZ, cependant, n’était pas associé à une augmentation des concentrations sériques de vitamine D. On peut supposer que plusieurs facteurs expliquent ce phénomène. Premièrement, une grande variabilité a également été observée dans le groupe ayant poursuivi le traitement par CBZ en ce qui concerne les niveaux de vitamine D, ce qui pourrait être lié aux changements saisonniers de l’exposition au soleil en fonction de la période de l’année. Deuxièmement, les suppléments de vitamine D sont gratuits et largement utilisés en Finlande. Dans l’hémisphère nord, à des latitudes supérieures à environ 40°N (au nord de Barcelone), la lumière du soleil n’est pas assez forte pour déclencher la synthèse de la vitamine D dans la peau d’octobre à mars. Anecdotiquement, les niveaux de vitamine D semblaient être élevés en particulier chez les patients avec une comédication par statine dans le groupe d’arrêt de la CBZ (Fig. (Fig.1),1), ce qui pourrait indiquer que les statines peuvent augmenter les concentrations de vitamine D.31
A notre connaissance, aucune étude précédente n’a rapporté un panel de laboratoire aussi complet lié aux DEA inducteurs enzymatiques (ou EI). Ce modèle de tests de laboratoire a été jugé utile pour aider le clinicien à estimer les effets globaux de l’IE chez un patient donné. En outre, les paramètres numériques peuvent mettre en évidence les conséquences à long terme de l’EI pour le patient de manière plus concrète et l’aider à décider lui-même s’il doit poursuivre le traitement par CBZ.
Il faut garder certains points à l’esprit pour tirer des conclusions de notre étude. Il s’agissait d’une étude rétrospective et non d’un essai prospectif randomisé et contrôlé, ce qui a compliqué la comparabilité des patients dans les différents groupes. Cependant, une étude randomisée en double aveugle n’aurait pas permis de répondre de manière adéquate à cette question clinique. Un biais de vérification potentiel aurait pu affecter les résultats : les personnes qui ont changé de traitement pouvaient déjà avoir la notion d’un problème (par exemple, au niveau des os ou du cholestérol) ou avoir des antécédents familiaux de problèmes, ce qui les a inquiétées. De plus, comme les données sur les crises n’ont été recueillies qu’au cours de l’année précédente, nous n’avons pas pu éliminer la possibilité d’un schéma rémittent-récidiviste, qui serait présent chez jusqu’à 16% des patients épileptiques, c’est-à-dire que les patients fluctuent entre des périodes d’absence de crises et de récidive.32 La taille de l’échantillon pourrait être représentée comme une limitation pour les résultats des crises, mais nos résultats sont similaires à ceux des 2 études précédentes,16, 17 ce qui suggère que ce n’est pas vraiment un problème. En outre, nous n’avons pas pu étudier les patients commençant à recevoir un traitement par CBZ, car cela n’est pas compatible avec notre pratique clinique quotidienne. Enfin, nous n’avons pas tenu compte d’autres facteurs susceptibles d’influencer les modifications des paramètres de laboratoire, tels que le poids corporel, le régime alimentaire, l’exercice physique ou les habitudes tabagiques.
En conclusion, nous pensons que les implications cliniques de l’étude actuelle sont considérables pour la santé générale des patients épileptiques. En ce qui concerne le potentiel d’effets indésirables chroniques liés à l’EI, la pratique consistant à faire passer les patients sous CBZ à un DEA non inducteur pourrait mériter d’être envisagée. La CBZ est responsable d’une élévation du profil lipidique, d’une altération de la fonction reproductive masculine et d’interactions médicamenteuses potentielles (notamment avec les statines). Par conséquent, l’utilisation de la CBZ est problématique, en particulier dans l’épilepsie post-AVC et chez les patients présentant un risque accru de maladie vasculaire. D’autre part, on ne peut pas affirmer que tous les CBZ devraient être remplacés par un autre AED non IE ; par exemple, si le patient a réussi à ne plus avoir de crises mais qu’on découvre par la suite qu’il a des effets secondaires sur des voies métaboliques importantes, il y a néanmoins un risque réel de récidive des crises s’il doit être remplacé par un autre AED. Tous ces défis pourraient être évités en attribuant le médicament approprié en premier lieu, en tenant compte de la dernière opinion d’experts sur le traitement de l’épilepsie, qui, par rapport aux enquêtes précédentes, met en évidence un abandon de la CBZ comme médicament de choix.33