Le rôle des inhibiteurs de tyrosine kinase
Dans le contexte d’une maladie mortelle pour laquelle la meilleure thérapie disponible n’est applicable qu’à une fraction des patients et est elle-même potentiellement mortelle, de nouveaux agents spécifiquement ciblés sur la lésion moléculaire, qui sont facilement administrés et dont la toxicité est limitée sont presque trop beaux pour être vrais. Il n’est pas surprenant que les TKI aient été rapidement étudiés et facilement adoptés dans la LAL Ph+. Plusieurs études ont maintenant rapporté les premiers résultats de l’ajout de l’imatinib à la chimiothérapie combinée.17-20 Une caractéristique constante de toutes ces études est l’augmentation du taux de rémission complète. Lorsque cela est pertinent pour la population étudiée, le taux de rémission complète plus élevé se traduit généralement par une augmentation du taux de transplantation allogénique. Cependant, à bien des égards, les études les plus impressionnantes sur les avantages potentiels de l’imatinib sont celles menées chez des personnes plus âgées qui sont destinées à avoir de mauvais résultats avec la chimiothérapie d’association et qui ne sont pas éligibles pour une transplantation allogénique. Dans une étude rapportée par le GIMEMA21, une association d’imatinib et de stéroïdes a permis à tous les patients (âge médian, 69 ans) d’obtenir une rémission hématologique complète, avec une survie médiane de 20 mois depuis le diagnostic. La plupart des patients ont été traités en ambulatoire.
Important, bien que nous sachions désormais clairement que l’imatinib peut être associé de manière sûre et efficace à d’autres médicaments chimiothérapeutiques, il est loin d’être clair si et comment il doit être associé à une HSCT allogénique. L’hypothèse de travail actuelle est que les meilleurs résultats dans la LAL Ph+ sont obtenus lorsque les TKI sont utilisés comme « pont vers la transplantation ». Cependant, une récente étude provocatrice sur l’imatinib dans la LLA infantile a remis en question cette hypothèse. La LAL Ph+ ne représente qu’une petite proportion des leucémies infantiles, mais une étude du COG a réussi à recruter 93 « enfants » (limite d’âge supérieure, 21 ans) dans une étude sur l’ajout progressif d’imatinib aux blocs de chimiothérapie, jusqu’à ce que la cohorte finale reçoive de l’imatinib avec tous les blocs. La comparaison avec les témoins historiques des études précédentes du COG a suggéré un avantage énorme en termes de survie pour les patients traités par l’imatinib, mais il convient de noter que les témoins historiques comprenaient des enfants traités sur une longue période dans le passé. En outre, les courbes de survie comparatives ont mis en évidence le suivi très court de la cohorte étudiée. Ceci est particulièrement pertinent puisque des études antérieures examinant l’issue de la LAL Ph+ ont mis en évidence la survenue de rechutes tardives chez les enfants traités par chimiothérapie seule, alors que les rechutes après une HSCT allogénique sont généralement survenues précocement ou pas du tout.11 En fait, les conclusions concernant l’HSCT allogénique sont controversées et présentent un intérêt particulier. La HSCT allogénique n’était autorisée selon le protocole que lorsqu’un donneur frère ou sœur était identifié, ce qui a permis de comparer – selon le traitement reçu – l’issue d’un groupe de patients ayant reçu une chimiothérapie en association avec l’imatinib mais n’ayant pas procédé à une transplantation. Les résultats à 3 ans n’étaient pas significativement différents pour ceux traités par chimiothérapie plus imatinib (N=25) par rapport à ceux traités par HSCT allogénique (N=21). Il y avait également un taux relativement élevé d’utilisation hors protocole de la HSCT allogénique de donneur non apparenté. Les auteurs ont utilisé ces données pour soutenir que l’imatinib/chimiothérapie peut remplacer la HSCT allogénique pour les enfants atteints de LAL Ph+. Le suivi reste court et l’étude n’a pas été conçue ou alimentée pour répondre à cette question, mais il s’agit d’une question provocatrice et intéressante qui mérite d’être dûment examinée.
Chez les patients qui ont subi une HSCT allogénique, on ne sait toujours pas si l’imatinib doit être administré après la greffe et, si oui, pendant combien de temps. Une étude allemande dans laquelle tous les patients devenus BCR-ABL-positifs après une HSCT ont reçu de l’imatinib a suggéré un bénéfice – il y avait quelques réponses à long terme chez les patients répondant à l’imatinib dans ce contexte.22 Burke et al.23 ont rapporté les résultats d’une petite série rétrospective de transplantation uniquement d’adultes, avec certains patients au-delà de la première rémission complète, qui avaient reçu une variété de régimes de conditionnement et de cellules souches de différentes sources. Ceux qui ont reçu de l’imatinib avant la greffe de moelle osseuse avaient apparemment une meilleure survie globale, sans événement et sans rechute que ceux qui n’en ont pas reçu. Cependant, une différence notable entre les groupes traités à l’imatinib et ceux qui ne l’ont pas été est le nombre significativement plus élevé de greffes de sang de cordon ombilical dans le groupe traité à l’imatinib et l’âge médian plus jeune du groupe traité à l’imatinib. L’imatinib post-transplantation n’a été administré que dans deux cas, de sorte que son rôle n’a pas pu être évalué.
Malgré ces rapports très encourageants sur le bénéfice à court terme résultant de l’utilisation de l’imatinib dans la LAL Ph+, émanant de nombreux grands groupes nationaux et coopératifs, il existe encore peu ou pas de preuves d’un avantage de survie à long terme lié à l’utilisation de l’imatinib. En effet, l’activité du médicament présente d’importantes limites, ce qui suggère que les avantages pourraient être limités. Bien que BCR-ABL soit nécessaire et suffisant pour le développement de la leucémie myéloïde chronique, ce n’est pas le cas pour la LAL, puisque d’autres kinases sont impliquées dans le développement de la LAL Ph+, notamment les kinases SRC24 qui ne sont pas bloquées par l’imatinib. En outre, il existe de plus en plus de preuves de l’existence de mutations résistantes à l’imatinib dans la LAL Ph+, même au moment du diagnostic.25 Il est également possible que les patients qui hébergent des clones résistants à l’imatinib soient plus susceptibles de développer d’autres mutations lors de l’utilisation de TKI de deuxième ligne, bien que les données suggérant cela aient été générées dans une population de patients dans laquelle la majorité des patients avaient une leucémie myéloïde chronique et seulement une minorité avait une LAL Ph+26.
Comme dans la leucémie myéloïde chronique, on ne sait toujours pas comment évaluer au mieux la réponse à l’imatinib dans la LAL Ph+. Les études sur la LAL Ph+ dans lesquelles les niveaux de transcription de BCR-ABL ont été surveillés et corrélés avec la réponse et le résultat à long terme ne sont pas aussi simples à interpréter que les études sur la leucémie myéloïde chronique et aucune définition claire d’une réponse appropriée n’a émergé. De plus, même dans les études marquantes dans lesquelles l’imatinib et la chimiothérapie de consolidation/entretien ont été comparés à l’imatinib et à la HSCT allogénique, les investigateurs ont surveillé la maladie résiduelle par cytométrie en flux, plutôt que par le statut BCR-ABL, manquant ainsi l’opportunité de déterminer le rôle de la surveillance du BCR-ABL dans la détermination du résultat.27 Parmi les cas où le BCR-ABL a été surveillé, Lee et al. ont montré qu’une réduction de 3 logs des niveaux de transcription après le premier mois de traitement par imatinib était un puissant prédicteur d’un risque réduit de rechute28. En revanche, Yanada et al. pour le Japanese Adult Leukemia Study Group, qui ont étudié le nombre de transcrits plutôt que de prédéfinir un seuil de réponse, n’ont signalé aucune association entre la négativité de BCR-ABL et le résultat à long terme.29 La présence de mutations résistantes à l’imatinib et leur développement au cours du traitement peuvent expliquer pourquoi la réponse moléculaire initiale peut ne pas être prédictive du résultat global. Pfeifer et al.25 ont signalé la présence, au moment du diagnostic, de petits clones Ph+ présentant des mutations du domaine kinase qui étaient inférieures au niveau de détection par séquençage direct de l’ADNc. Alors que les taux de réponse initiale ne différaient pas entre les individus avec et sans ces clones, les rechutes étaient considérablement plus fréquentes chez les patients présentant les mutations.
Le dasatinib est un candidat plus attractif que l’imatinib pour le traitement de la LAL Ph+ en raison de son spectre d’action plus large, mais il est plus toxique. Il existe de bonnes preuves d’activité dans la LAL Ph+ récidivante ou résistante.30 La tolérance dans le contexte d’une chimiothérapie combinée est moins claire. Les données indiquant des avantages dans le traitement de la LAL de novo ne sont actuellement disponibles que sous forme de résumé. De manière impressionnante, tous les patients traités par le dasatinib et les stéroïdes dans une étude italienne ont atteint une rémission complète dans le mois suivant le traitement. Le dasatinib est actuellement évalué en association avec le régime hyperCVAD. Il semble tolérable ; les taux de rémission complète sont d’environ 90 % et des réponses moléculaires ont été observées. Cependant, la signification d’une réponse moléculaire donnée au dasatinib en termes de résultat à long terme n’est pas encore claire.
En résumé, les preuves cumulées indiquent que l’imatinib est un ajout très précieux au traitement d’induction de la LAL Ph+. L’imatinib augmente certainement la capacité du traitement à générer des rémissions complètes et permet très probablement à davantage de patients de subir une HSCT allogénique. Cependant, il semble peu probable qu’il représente une option curative à long terme pour les patients atteints de LAL Ph+. La pratique standard reste que l’imatinib soit utilisé dès le diagnostic, en association avec la chimiothérapie, afin d’obtenir une réponse rapide pour faciliter une HSCT allogénique précoce qui est actuellement considérée comme offrant la meilleure activité anti-leucémique.
Ce numéro d’Haematologica contient le rapport d’une étude PETHEMA et GETH sur le rôle de l’imatinib dans la LAL Ph+1. Cette petite étude visait – en substance – à » découvrir ce qui se passait » lorsque des patients adultes atteints de LAL Ph+ recevaient de l’imatinib associé à une chimiothérapie pendant l’induction. Une HSCT allogénique était recommandée pour tous les patients et le nombre de donneurs était illimité. Selon le protocole, l’imatinib devait être repris après la greffe. L’étude a montré un taux de rémission complète plus élevé avec l’association de la chimiothérapie et de l’imatinib que chez les témoins historiques recevant uniquement la chimiothérapie. Elle a également montré qu’un plus grand nombre de patients ont pu subir une HSCT en première rémission complète, toujours par rapport au nombre de témoins historiques.
Bien que le protocole de l’étude prévoyait que l’imatinib soit administré en continu pendant un an après la greffe, cela n’était pas souvent possible. L’inclusion d’un spectre ouvert de sources possibles de cellules souches/types de greffe (par exemple, sang de cordon ombilical, conditionnement d’intensité réduite) avec différents potentiels de complications post-transplantation rend l’interprétation de cette situation problématique, en raison du petit nombre de patients étudiés. L’intérêt de l’imatinib en post-transplantation reste indéterminé. Cependant, il est révélateur pour la pratique clinique courante que, même dans une petite étude, il n’était pas possible, d’un point de vue pragmatique, d’administrer l’imatinib après la transplantation dans de nombreux cas. En ce qui concerne le résultat global, les taux de survie sans maladie et globale à 4 ans étaient tous deux de 30 %, ce qui est un résultat plutôt décevant dans l' » ère de l’imatinib « , Étonnamment, il se compare défavorablement aux résultats de l’étude UKALL12/ECOG2993 dans laquelle les taux de survie globale des patients subissant une HSCT allogénique dans l' » ère pré-imatinib » étaient de 44 % (donneur frère et sœur) et 36 % (donneur non apparenté).
Les données présentées soutiennent les approches actuelles du traitement de la LAL Ph+ par imatinib et HSCT allogénique. Bien que le suivi soit plus long que celui des études initiales, le résultat global des patients ayant reçu un traitement combiné par imatinib et chimiothérapie suivi d’un traitement par HSCT allogénique/imatinib ne semble pas différer substantiellement de ce que l’on pourrait attendre à l’ère pré-imatinib. Ces données sont bienvenues et instructives, mais ne remettent pas en cause la pratique actuelle. On peut tout de même conclure de cette étude que la valeur globale de l’imatinib dans l’issue à long terme de la LAL Ph+ reste incertaine.