Phéochromocytome – Traitement et diagnostic

Phéochromocytome : Définition

Les phéochromocytomes, parfois simplement appelés « phéos », sont des tumeurs rares qui se développent dans la région interne (médullaire) de la glande surrénale.

La médullaire surrénalienne joue un rôle déterminant dans la synthèse et la sécrétion des catécholamines – des hormones telles que l’épinéphrine (adrénaline) et la norépinéphrine (noradrénaline). Lorsque l’organisme est soumis à un stress, ces hormones sont libérées pour déclencher la réaction de « lutte ou de fuite », qui entraîne des changements physiologiques rapides tels que l’accélération du rythme cardiaque et l’augmentation du flux sanguin vers les organes essentiels. Ces effets hormonaux se produisent en quelques secondes. Les phéochromocytomes surproduisent des catécholamines, ce qui perturbe l’équilibre normal de l’organisme en matière d’hormones de réponse au stress. Bien que la plupart des phéochromocytomes se développent dans la médullosurrénale, il est possible de rencontrer des phéochromocytomes dans d’autres zones productrices de catécholamines, comme l’abdomen, le bassin, la poitrine et le cou.

Auparavant, de nombreux médecins qualifiaient le phéochromocytome de tumeur « des 10 % », ce qui signifiait que 10 % des cas étaient familiaux (hérités), 10 % bilatéraux (affectant les glandes surrénales droite et gauche), 10 % malins (démontrant des métastases cancéreuses sur d’autres sites du corps), 10 % chez les enfants et 10 % se situant en dehors des glandes surrénales. Les progrès récents dans notre compréhension de la génétique du phéochromocytome ont contraint les médecins à abandonner la règle des 10 % car elle constitue une simplification excessive (voir « Quelles sont les causes du phéochromocytome » ci-dessous).

Combien les phéochromocytomes sont-ils fréquents ?

Les phéochromocytomes surviennent chez environ 1 à 2 individus pour 100 000 adultes par an. Environ 1 personne sur 500 souffrant d’hypertension artérielle est éventuellement atteinte de phéochromocytomes. L’âge le plus fréquent auquel les personnes développent des phéochromocytomes se situe dans la quarantaine et la cinquantaine. Les hommes et les femmes sont touchés de la même manière.

Symptômes et signes

La pression artérielle élevée (hypertension) est le problème le plus courant attribué aux phéochromocytomes. C’est le résultat d’une libération accrue des catécholamines, l’épinéphrine et la norépinéphrine. Comme chaque tumeur est différente de la suivante, les patients atteints de phéochromocytomes peuvent présenter soit une pression artérielle constamment élevée (en raison de la libération constante d’hormones), soit des pics épisodiques de pression artérielle (en raison de salves aléatoires de libération d’hormones).

Les symptômes du phéochromocytome sont souvent liés à des poussées de tension artérielle. Les personnes déclarent couramment ressentir une soudaine « poussée d’adrénaline » sans raison apparente, et cela peut se produire jusqu’à plusieurs fois par jour. De nombreux patients signalent que l’exercice physique peut provoquer des « poussées » de phéochromocytome. Les symptômes typiques sont les suivants :

• Maux de tête sévères
• Palpitations ou rythme cardiaque rapide
• Sudation profuse
• Reflets ou sensation de chaleur
• Douleurs ou pression thoracique

Les phéochromocytomes sont-ils dangereux ?

Oui. Les catécholamines sont parmi les hormones les plus puissantes du corps humain, et des quantités excessives peuvent être mortelles. Pour cette raison, les phéochromocytomes sont considérés comme très probablement la tumeur la plus à risque que les médecins traitent. Parce qu’elles sont des régulateurs essentiels de la pression sanguine, les catécholamines sont normalement libérées dans le cadre d’un équilibre délicat. La fluctuation des taux de catécholamines observée chez les patients atteints de phéochromocytome peut provoquer des lésions organiques dues à une pression artérielle dangereusement élevée, entraînant :

• Mort
• Crise cardiaque
• AVC
• Insuffisance rénale

De l’autre côté, certains patients atteints de phéochromocytome subissent un choc (pression artérielle dangereusement basse) lorsque les niveaux de catécholamines chutent de manière soudaine et imprévisible.

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Prognostic

Avec les techniques médicales et chirurgicales modernes, la plupart des patients recevant des soins spécialisés dans un centre expérimenté dans le traitement du phéochromocytome s’en sortent très bien. Les rapports publiés avant 1960 démontraient des taux de décès très élevés, dépassant parfois 50 %, pendant le traitement du phéochromocytome. Aujourd’hui, le risque de décès est inférieur à 2 % entre des mains expertes. Un phéochromocytome non traité est souvent mortel. Une petite fraction des patients nécessite un traitement supplémentaire pour un phéochromocytome malin après la chirurgie initiale (voir ci-dessous : quelle est la fréquence des phéochromocytomes cancéreux ?).

Qu’est-ce qui cause le phéochromocytome ?

La plupart des phéochromocytomes sont sporadiques, ce qui signifie qu’ils surviennent au hasard sans raison identifiable. Nous savons que les tumeurs proviennent des cellules chromaffines (cellules spécialisées qui absorbent les acides aminés précurseurs des catécholamines), qui sont concentrées dans la médullosurrénale mais existent en petites collections en dehors des glandes surrénales. Des recherches très récentes (2003 et au-delà) ont clairement démontré que beaucoup plus de phéochromocytomes sont familiaux (hérités ou syndromiques) qu’on ne le pensait auparavant. Les experts pensent désormais qu’entre 20 et 35 % des phéochromocytomes sont familiaux, d’où l’abandon de la règle des 10 %. Les mutations associées aux phéochromocytomes sont transmises sur un mode autosomique dominant, ce qui signifie que tous les enfants de parents atteints ont 50 % de chances de recevoir le gène anormal. Les syndromes héréditaires qui ont été liés au phéochromocytome comprennent :

• La néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (MEN-2, à la fois de type -2A et -2B)
• La neurofibromatose 1 (NF-1)
• La maladie de Von Hippel-Lindau (VHL)
• Le syndrome du phéochromocytome/paragangliome familial (SDHB, SDHD)

Particularités des phéochromocytomes héréditaires

Les patients atteints de syndromes de phéochromocytomes héréditaires possèdent des caractéristiques uniques. Comme la mutation est présente dans toutes les cellules de l’organisme, toutes les cellules chromaffines ont une chance de se développer en une tumeur de phéochromocytome à un moment donné de la vie. Comme on peut s’y attendre, les patients atteints de phéochromocytome héréditaire sont donc beaucoup plus susceptibles de développer des tumeurs multiples et des tumeurs situées en dehors de la glande surrénale. Celles-ci doivent être soigneusement détectées avant toute tentative de chirurgie.

Les syndromes de phéochromocytome héréditaire ont une pénétrance variable, ce qui signifie que seule une fraction des personnes porteuses du gène finira par développer une ou plusieurs tumeurs du phéochromocytome. Les taux de pénétrance approximatifs sont de 40 % pour le MEN-2, de 1 % pour le NF-1, de 20 % pour le VHL et jusqu’à 80 % pour le SDHB/SDHD.

Quelle est la fréquence des phéochromocytomes cancéreux ?

Peu fréquents – heureusement, la majorité des phéochromocytomes sont bénins. La probabilité d’un phéochromocytome malin semble dépendre fortement de la mutation sous-jacente. Pour la plupart des phéochromocytomes sporadiques, moins de 10 % se révèlent être malins. Le taux le plus élevé de malignité est associé à la mutation SDHB (syndrome du phéochromocytome/paragangliome familial) qui peut entraîner des taux de malignité supérieurs à 50 %.

Comment les phéochromocytomes sont-ils diagnostiqués ?

Établir le diagnostic de phéochromocytome dépend de la mise en évidence d’un excès significatif de catécholamines. Les taux d’épinéphrine (adrénaline), de norépinéphrine (noradrénaline) et de leurs métabolites (produits de dégradation de l’épinéphrine et de la norépinéphrine) peuvent être mesurés dans l’urine ou le sang. Les métabolites des catécholamines comprennent la métanéphrine, la normétanéphrine, la dopamine et l’acide vanillylmandélique (AVM). Comme la libération des catécholamines varie au cours de la journée, la meilleure méthode pour diagnostiquer les phéochromocytomes consiste à utiliser une collecte d’urine de 24 heures. Il s’agit d’obtenir un récipient spécial pour l’urine, contenant une petite quantité de conservateur, auprès d’un laboratoire médical et de le remplir d’une journée entière d’urine. Ce test est quelque peu incommode, mais il en vaut la peine en raison de sa fiabilité et de sa spécificité inégalée. Fréquemment, la collecte d’urine de 24 heures doit être effectuée plus d’une fois pour établir une certitude diagnostique.

Un test d’urine de 24 heures pour le phéochromocytome est considéré comme positif si les niveaux de catécholamines dépassent deux fois la limite supérieure de la normale. De nombreuses personnes, en particulier celles souffrant d’hypertension, présentent des taux de catécholamines légèrement élevés, techniquement supérieurs à ce qui est considéré comme la plage normale, mais inférieurs à deux fois la limite supérieure. Pratiquement aucune de ces personnes présentant un léger excès de catécholamines ne s’avérera avoir des phéochromocytomes dans l’analyse finale.

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Les analyses sanguines peuvent-elles être utilisées pour diagnostiquer les phéochromocytomes ?

Certaines fois. Il existe des tests sanguins pour la métanéphrine, la normétanéphrine et la chromogranine A. Le test sanguin le plus souvent demandé pour le phéochromocytome est le test de métanéphrine libre dans le plasma. Bien que plus facile à obtenir qu’une collecte d’urine de 24 heures, le test de métanéphrine libre dans le plasma est sujet à de fréquents résultats faussement positifs. En d’autres termes, le test crée une fausse alerte lorsque le patient semble avoir un phéochromocytome, mais en réalité il n’en est rien. Ces résultats faussement positifs sont une source fréquente de confusion pour les patients comme pour les médecins. C’est pourquoi l’analyse des urines de 24 heures reste l’étalon-or.

Comment les phéochromocytomes sont-ils localisés ?

Tests d’imagerie et scanners L’imagerie ne doit être réalisée qu’après que le diagnostic de phéochromocytome ait été établi par l’analyse des urines de 24 heures. Plusieurs types de scanners peuvent être utilisés pour localiser les phéochromocytomes. Il s’agit des scanners transversaux, des scanners fonctionnels et des scanners hybrides (transversaux et fonctionnels). Les scanners transversaux donnent des informations anatomiques détaillées, tandis que les scanners fonctionnels utilisent des molécules spécifiques (marquées avec de minuscules quantités d’un traceur radioactif) qui ciblent des propriétés tumorales spécifiques.

• Tomographie en coupe
• Tomodensitométrie (CT ou CAT scan)
• Imagerie par résonance magnétique (IRM)

Tomodensitométrie fonctionnelle

• Tomodensitométrie 131I-.scintigraphie au méta-iodobenzylguanidine (MIBG scan)
• Tomographie par émission de positons au 18F-déoxyglucose (TEP scan ordinaire, également connu sous le nom de FDG-PET scan)

Tomographie par coïncidence

• FDG-PET/CT scan
• 18F-DOPA PET/CT scan

Parmi les examens ci-dessus, la tomographie et l’IRM sont les plus couramment utilisés en raison de leur grande disponibilité. Le scanner MIBG est également fréquemment utilisé, bien que la qualité des images dépende fortement de l’expérience du centre. La scintigraphie au MIBG est très spécifique du phéochromocytome et présente l’avantage supplémentaire de pouvoir localiser des zones tumorales multiples (également appelées foyers). La TEP-FDG régulière est utile pour identifier les tumeurs à croissance rapide qui consomment de grandes quantités de glucose (sucre). Elle est capable d’imager un sous-ensemble de phéochromocytomes.

La TEP/TDM au 18F-DOPA est la technique d’imagerie la plus avancée citée ci-dessus. Cette scintigraphie hautement sensible et co-référencée fusionne la définition anatomique et les données fonctionnelles en un seul paysage tridimensionnel. Elle est très fiable dans la détection de foyers tumoraux multiples et a dépassé la scintigraphie au MIBG lorsqu’elle est disponible. La TEP/TDM au 18F-DOPA n’est disponible que dans certains centres spécialisés comme les National Institutes of Health (NIH), UCLA et quelques sites en Europe.

Comment traite-t-on les phéochromocytomes ?

La grande majorité des phéochromocytomes sont traités avec succès par la chirurgie. La chirurgie ne peut être réalisée en toute sécurité qu’après l’administration prudente d’alpha-bloquants (médicaments tels que la phenxoybenzamine, qui rendent l’organisme moins sensible aux poussées de catécholmine) pendant au moins deux à trois semaines avant l’intervention. On ne saurait trop insister sur l’importance d’un conditionnement préopératoire méticuleux avec des alpha-bloquants. En fait, cette seule intervention est en grande partie responsable de l’amélioration des résultats dont ont bénéficié les patients atteints de phéochromocytome au cours des cinquante dernières années. Dans certains cas, des bêta-bloquants (médicaments qui ralentissent le rythme cardiaque) peuvent être ajoutés après l’établissement d’un alpha-blocage adéquat.

Dans les centres experts, la plupart des phéochromocytomes sont retirés par laparoscopie. Cela est vrai pour la plupart des tumeurs provenant des glandes surrénales, ainsi que pour certaines tumeurs sélectionnées provenant d’autres endroits. La clé d’une chirurgie réussie est un travail d’équipe efficace entre le chirurgien et l’anesthésiste. En d’autres termes, le chirurgien et l’anesthésiste doivent tous deux être versés dans le traitement des phéochromocytomes et, idéalement, ils auront déjà effectué ensemble un certain nombre d’opérations similaires.

Après l’opération, les patients ont fréquemment besoin d’une surveillance étroite dans l’unité de soins intensifs. La plupart des patients qui subissent une chirurgie laparoscopique restent un à deux jours à l’hôpital, après quoi ils reprennent leurs activités normales dans un délai d’une à deux semaines.

Quelles sont les options de traitement du phéochromocytome malin ?

Après la réalisation d’une chirurgie agressive, les options de traitement adjuvant comprennent :

• Combinaison de chimiothérapie
• Radiothérapie par faisceau externe
• Traitement par radionucléide 131I-méta-iodobenzylguanidine (MIBG) à forte dose

Bien entendu, l’excès hormonal en cours doit être traité par un traitement alpha-bloquant à long terme dans tous les cas où les taux de catécholamines restent manifestement élevés après la chirurgie. La thérapie par radionucléide MIBG est disponible dans un petit nombre de centres aux États-Unis, dans le cadre d’un protocole de recherche.

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