Des partenaires de la ménine ont été identifiés dans les compartiments nucléaire et cytoplasmique (Poisson et al., 2003) ; il s’agit notamment d’une variété de protéines de régulation transcriptionnelle, cytosquelettiques et de traitement et de réparation de l’ADN (Agarwal et al., 2005). Aucun des partenaires de la ménine ou des voies de la ménine n’a encore été prouvé comme étant critique dans la tumorigenèse de MEN1 ou dans la physiologie normale de la ménine.
Ménine-Nm23 : Par le biais d’une interaction avec un suppresseur putatif de métastases tumorales, nm23H1/nucléoside diphosphate kinase (nm23), la ménine peut réguler une activité GTPase (Yaguchi et al., 2002).
Ménine-ASK : L’activateur de la phase S kinase (ASK) est un composant du complexe kinase du cycle de division cellulaire (CDC), crucial pour la prolifération cellulaire, et il interagit avec la ménine. La ménine peut inhiber la prolifération cellulaire induite par l’ASK in vivo (Schnepp et al., 2004).
Ménine- Protéine acide fibrillaire gliale (GFAP) : La ménine interagit avec les protéines des filaments intermédiaires, telles que la GFAP et la vimentine. La ménine et la GFAP se colocalisent à la phase S-G2 du cycle cellulaire dans les cellules de gliome. Une telle interaction pourrait servir de réseau de séquestration cytoplasmique pour la ménine à la phase S et au début de la phase G2 du cycle cellulaire (Huang et al., 1999). La ménine pourrait avoir un rôle inhibiteur avant le début de la phase S, et elle doit être transférée vers le cytoplasme pour permettre à la phase S de se dérouler (Suphapeetiporn et al., 2002 ; Lin et al., 2003). Ainsi, le réseau de filaments intermédiaires pourrait séquestrer la ménine loin du noyau et de ses gènes cibles (Lopez-Egido et al., 2002).
Ménine-Jun D : La ménine interagit dans plusieurs systèmes de test différents directement avec JunD, un membre de la famille AP1 des facteurs de transcription- réprimant l’activité transcriptionnelle de junD (Agarwal et al., 1999). Des études ont démontré que la ménine se lie directement à la forme pleine longueur de JunD (FL-JunD) dans des conditions normales, convertissant JunD en un suppresseur de croissance, alors que junD agit comme un promoteur de croissance lorsqu’elle est incapable de se lier à la ménine (Yazgan et al., 2001 ; Agarwal et al., 2003). La conversion de JunD en oncogène pourrait être une composante de la tumorigenèse associée à MEN1.
Ménine-MLL : L’immunoprécipitation de la ménine a montré que la ménine pouvait être associée à plusieurs protéines dans un grand complexe. Les composants du complexe humain sont hautement homologues aux composants d’un complexe transcriptionnel de levure, appelé COMPASS (Hughes et al., 2004). Il est intéressant de noter que la ménine n’a pas d’homologue chez la levure. L’interaction directe de la ménine dans le complexe humain semble être avec MLL1 ou MLL2. MLL1 a été étudié en détail en tant que protéine de la leucémie à lignage mixte qui subit un réarrangement à l’origine de nombreuses leucémies. L’interaction de Menin avec MLL1 dans l’hématopoïèse ou la leucémogenèse semble être en tant que promoteur de croissance ; dans ce mode, elle n’explique pas la suppression de la croissance dans le processus MEN1 (Yokoyama et al., 2005). Cependant, le complexe MLL1 peut également agir sur le promoteur des gènes p18 et p27, où son expression de ces gènes entraîne une suppression de la croissance (Milne et al., 2005).
Facteur de croissance β transformant la ménine (TGFβ) : Le rôle du TGFβ dans la tumorigenèse est complexe. Il peut stimuler la tumorigenèse, en provoquant l’invasion des cellules tumorales et la formation de métastases, alors qu’il provoque généralement une inhibition de la croissance des cellules normales, notamment les cellules épithéliales, endothéliales et fibroblastiques. L’activation du récepteur du TGFβ stimule les facteurs de transcription de la famille Smad, qui transfèrent ses effets vers le noyau. Le TGFβ augmente l’expression de la ménine de manière dose-dépendante ; à l’inverse, une ménine réduite interfère avec l’inhibition de la prolifération cellulaire médiée par le TGFβ dans les cellules endocrines (Kaji et al., 2001). Le TGFβ exerce des réponses inhibitrices de la croissance et transcriptionnelles par l’intermédiaire de Smad2 et Smad3, qui s’associent au médiateur commun Smad4 après la phosphorylation de plusieurs substrats médiée par le récepteur. La translocation de ce complexe dans le noyau entraîne l’augmentation de l’expression de gènes cibles spécifiques. On a découvert que la ménine interagit physiquement avec Smad3 et qu’une fonction altérée de la ménine bloque les effets transcriptionnels du TGFβ médiés par Smad3 (Kaji et al., 2001). Une altération de la signalisation du TGFβ pourrait perturber l’état d’équilibre cellulaire, poussant les cellules vers une croissance inappropriée et la formation de tumeurs.
Ménine-Insulin-like Growth Factor Binding Protein 2(IGFBP-2) : La ménine peut également contrôler la prolifération par la suppression de l’IGFBP-2 endogène, qui inhibe la prolifération cellulaire induite par les IGF et par le TGFβ (La et al., 2004b). La suppression de l’IGFBP-2 médiée par Menin est, au moins en partie, exécutée par l’altération de la structure chromatinienne du promoteur du gène IGFBP-2 (La et al., 2004b). La et al. (2006)ont récemment montré que des mutations subtiles dans les NLS de la ménine compromettent la capacité de la ménine à réprimer l’expression du gène IGFBP-2.
Ménine-Protéine du groupe de complémentation D2 de l’anémie de Fanconi (FANCD2) : La ménine interagit avec FANCD2, l’un des sept gènes mutés dans l’anémie de Fanconi. FANCD2 est impliqué dans une voie de réparation de l’ADN médiée par BRCA1. L’interaction entre la ménine et FANCD2 est renforcée par l’irradiation γ et peut être régulée par la phosphorylation, ce qui renforce encore la fonction de ces protéines dans la réparation de l’ADN (Jin et al., 2003). Il est intéressant de noter que des études antérieures ont révélé que les lymphocytes de patients présentant une mutation hétérozygote de MEN1 présentent une division prématurée du centromère, ce qui suggère un rôle possible de la ménine dans le contrôle de l’intégrité de l’ADN (Sakurai et al., 1999). De plus, une hypersensibilité aux agents alkylants est apparue dans les lymphocytes de patients atteints de MEN1 (Itakura et al., 2000) indiquant un rôle possible de la ménine comme régulateur négatif de la prolifération cellulaire après un type de dommage à l’ADN (Ikeo et al., 2000).
Ménine-Replication Protein A (RPA) : La ménine interagit avec la deuxième sous-unité du complexe RPA, qui est nécessaire pour la réplication, la recombinaison et la réparation de l’ADN et qui est impliquée dans la régulation de l’apoptose et de l’expression génique (Sukhodolets et al., 2003).
Ménine-Facteur nucléaireκB (NFκB) : La ménine interagit spécifiquement avec trois membres de la famille NFκB (Heppner et al., 2001). Ces facteurs de transcription sont des régulateurs majeurs de la réponse cellulaire au stress. Menin agit comme un inhibiteur de l’activation transcriptionnelle médiée par NFisκB dans un grand complexe médiateur pour réprimer ou recruter d’autres répresseurs, tels que les histones désacétylases.