Désordres pondéraux nonPSYCHOGÈNES
Chez 1 à 5% des femmes, l’aménorrhée est liée à leur poids corporel.86 L’aménorrhée se produit lorsque les femmes perdent 10 à 15% de leur poids corporel normal.87 Cependant, la masse corporelle absolue ou la teneur en graisse n’est pas aussi importante dans l’ovulation que l’équilibre énergétique. L’équilibre énergétique implique la quantité d’énergie fournie et la quantité d’énergie utilisée. Dans une étude portant sur des non-sportifs, 43 % d’entre eux sont devenus anovulatoires lorsqu’ils ont commencé à faire des exercices agressifs.88 Ces patients ont connu une augmentation rapide de la dépense énergétique accompagnée d’une perte de poids. Chez les athlètes entraînés, les niveaux de cortisol et de CRH sont élevés, ce qui implique une suppression de la GnRH et une diminution subséquente de la LH provoquant une anovulation.89 Des diminutions similaires de la LH sont observées lors d’une perte de poids seule, qui se résorbent avec une prise de poids88 , 90 L’état de suppression des gonadotrophines observé chez les femmes ayant un bilan énergétique négatif entraîne une hypoestrogénémie et augmente le risque de diminution de la densité osseuse.91 Cet état de faible taux d’œstrogène se manifeste également par la présence d’une atrophie vaginale chez les femmes malnutries non anorexiques.92
L’autre condition anovulatoire liée au poids est l’obésité. L’obésité prend actuellement des proportions épidémiques aux Etats-Unis avec une prévalence de 21% de la population qui augmente de 1 à 6% par an.87 Contrairement aux patients sous-alimentés, les patients obèses sont en état de surplus énergétique. Le plus souvent, l’obésité est le résultat d’un mode de vie sédentaire, mais la génétique peut jouer un rôle. L’anovulation dans l’obésité résulte d’un excès d’androgènes et d’œstrogènes entraînant une diminution de la progestérone.93 L’amplitude du pouls de la LH est également diminuée.94 Le tissu adipeux est très actif sur le plan métabolique et produit 50 % de la testostérone pré-ménopausique.87 D’autres modifications métaboliques observées dans l’obésité comprennent une diminution de la globuline liant les hormones sexuelles, de la FSH, de la prolactine et du cortisol.93 L’estrone est augmentée de manière significative par conversion périphérique dans les adipocytes. Outre l’anovulation, les patientes obèses présentent des risques accrus d’avortement spontané et d’échec de la FIV et nécessitent des doses plus élevées de citrate de clomifène et de gonadotrophines.87 Une perte de poids modeste de 10 % du poids corporel augmente les taux d’ovulation. La chirurgie bariatrique a également réussi à améliorer l’ovulation.95 L’amélioration de l’ovulation à la suite d’une dérivation gastrique est directement proportionnelle à l’importance de la perte de poids postopératoire.
RÔLE DE LA LEPTINE DANS L’ANOVULATION
La leptine est une protéine produite par les cellules adipeuses qui agit comme une hormone sur l’axe de la reproduction.96 Les taux sériques de leptine fluctuent avec l’alimentation et sont des indicateurs des réserves d’énergie. La reproduction nécessite de l’énergie et la leptine agit comme un signal à l’axe HPO lorsque l’énergie est suffisante pour l’ovulation.97 Des récepteurs de la leptine ont été trouvés dans plusieurs tissus endocriniens, notamment l’hypothalamus, l’hypophyse antérieure, les cellules de la granulosa et de la thèque, et les cellules interstitielles de l’ovaire. L’insuline et les œstrogènes stimulent la production de leptine tandis que les androgènes diminuent la production.
Les effets de la leptine sur les hormones de l’axe HPO varient selon les différents états physiologiques. La pulsatilité de la GnRH est augmentée indirectement via les interneurones afférents de l’hypothalamus en réponse à la leptine.98 La libération de LH est directement stimulée ainsi que la FSH dans une moindre mesure.97 La leptine étant un indicateur de la disponibilité énergétique, il est compréhensible que les taux de leptine soient bas en cas de famine comme l’anorexie et les femmes en sous-poids. Ce phénomène est également présent dans l’aménorrhée hypothalamique. Par conséquent, l’ovulation est inhibée par l’absence de stimulation de la libération de GnRH par la leptine. L’administration exogène de leptine augmente la fréquence des impulsions de LH chez ces patientes indépendamment de la masse corporelle.99 Inversement, dans l’obésité et le SOPK, les niveaux de leptine sont significativement augmentés.97, 100 Des niveaux très élevés de leptine antagonisent les facteurs impliqués dans la libération de LH et de FSH et suppriment la production d’œstradiol, empêchant ainsi l’ovulation.97 La leptine agit comme une hormone régulatrice et diminue l’ovulation dans des conditions de déséquilibre énergétique extrême. Le rôle de la leptine dans le diagnostic et le traitement de l’anovulation est encore à l’étude.
PSEUDO-OVULATION/LUTEINIZED UNRUPTURED FOLLICLE
Le syndrome du follicule non rompu lutéinisé (LUF) peut être une cause rare d’anovulation transitoire et a été lié à l’utilisation des AINS.101 Les prostaglandines sont importantes pour la rupture des follicules et l’ovulation. L’indométhacine, un AINS, a provoqué une occurrence de 50 à 100 % de LUF. La fertilité revient après l’arrêt des AINS. En raison des faibles taux de récurrence, les taux de fertilité étaient similaires entre les patientes atteintes de LUF et les témoins. En raison de la prévalence élevée et de la nature transitoire, la pensée actuelle est que le LUF n’est pas une véritable cause d’infertilité.
Tumeurs ovariennes
Les néoplasmes de l’ovaire peuvent provoquer une anovulation par plusieurs mécanismes. Les tumeurs de l’ovaire peuvent perturber le stroma et diminuer la libération normale des ovocytes.102 Certaines tumeurs non sécrétrices d’hormones libèrent des substances supplémentaires qui augmentent la production d’androgènes. Cet excès d’androgène est converti par l’aromatase dans les tissus périphériques en œstrogène, ce qui interdit l’ovulation. Les tumeurs ovariennes peuvent également produire des hormones.103 Des taux anormaux de gonadotrophines perturbent le cycle ovulatoire normal et empêchent l’ovulation.
INSUFFISANCE OVARIAIRE PRIMAIRE
La ménopause est l’arrêt des règles pendant plus d’un an signifiant un achèvement de la fonction ovarienne. L’âge moyen de la ménopause est de 50 ans.104 La perte de la fonction ovarienne résulte de l’épuisement des follicules et peut donc être confondue avec une anovulation. L’insuffisance ovarienne primaire (IOP) est l’épuisement de la réserve folliculaire avant l’âge de 40 ans.105 Cela peut être dû soit à l’absence de follicules, soit à une fonction ovarienne anormale.106 L’IOP survient chez environ 1 % de toutes les femmes.107 Le plus souvent, l’IOP est spontanée et sa cause est inconnue. La POI est examinée ici parce que dans certains cas, le syndrome est transitoire, avec une fonction ovarienne résultante et parce que la POI doit être distinguée des autres causes d’anovulation.
La définition la plus acceptée de la POI est une désorganisation des règles ou une anovulation pendant plus de 4 mois avant l’âge de 40 ans.105 Sont incluses les mesures de FSH sérique dans la fourchette ménopausique à deux occasions à plus d’un mois d’intervalle. Les patientes atteintes d’IOP présentent des taux d’œstrogènes faibles, souvent à un âge précoce, et le remplacement hormonal est important pour la santé osseuse et cardiovasculaire.108 Le terme IOP a remplacé l’expression plus précise « insuffisance ovarienne prématurée » parce que ce syndrome se présente comme un continuum et qu’un petit nombre de patientes peuvent concevoir après le diagnostic d’IOP.105
Plusieurs anomalies de la fonction ovarienne peuvent causer l’IOP. Des mutations dans le gène codant pour le récepteur de la FSH empêchent la FSH de se lier au récepteur de signalisation.75 La FSH est nécessaire à la maturation des follicules et à la production d’œstrogènes, par conséquent, ces patientes présentent une anovulation et une hypoestrogénémie. Ces mutations du gène du récepteur sont appelées mutations inactivatrices en raison du blocage effectif de l’activité de la FSH.109 Des mutations du gène activateur peuvent également se produire. Ces mutations se présentent avec une fonction accrue du récepteur de la FSH qui se lie souvent à d’autres ligands.110 La fonction du récepteur de la FSH peut également être affectée par des auto-anticorps qui se lient aux sites du récepteur.76
Une condition précédemment appelée syndrome de Savage, ou résistance ovarienne, est marquée par une anovulation avec une FSH élevée et un caryotype normal. Les ovaires présentent des follicules primordiaux multiples en raison de l’absence de stimulation par la FSH. Contrairement aux mutations du récepteur de la FSH, des grossesses réussies ont été obtenues par substitution hormonale chez des patientes atteintes du syndrome de Savage.111 Les études actuelles ont examiné la résistance ovarienne au niveau moléculaire, mettant ainsi en doute l’existence du syndrome de Savage en tant que trouble indépendant.
Les auto-anticorps ont été associés à la POI et à 33-61% des cas d’infertilité inexpliquée111, 112 Le syndrome polyglandulaire auto-immun (SPA) est une affection avec des auto-anticorps affectant de multiples systèmes.111 Trois types ont été identifiés, le SPA de type 1 ayant la plus forte corrélation avec la POI. On a constaté que les auto-anticorps se lient aux récepteurs de la gonadotrophine, ce qui entraîne une anovulation. La maladie d’Addison est l’association la plus connue avec l’insuffisance ovarienne auto-immune.113 L’IOP survient chez 10 à 20 % des patientes souffrant d’insuffisance surrénale auto-immune.114 Les auto-anticorps ciblant les cellules surrénales ciblent également les cellules thécales et les cellules productrices de stéroïdes, entraînant une anovulation. Les infections virales telles que les oreillons provoquent une oophorite et une IOP.115 La quantité de fonction ovarienne dépend de l’âge auquel la patiente a été exposée au myxovirus.
L’absence de développement folliculaire entraîne également une IOP et est principalement due à des anomalies génétiques. Ces patientes ont des « ovaires striés » en raison de la perte précoce des follicules in utero ou avant le début de la puberté. La dysgénésie gonadique pure, également appelée XXGD, est une affection mal comprise.116 L’étiologie de cette anomalie génétique n’est pas connue, mais son apparition a été associée à la consanguinité. Cette affection autosomique récessive est rare, son incidence étant estimée à 1:8300. D’autres mutations génétiques comprennent FOXL2 et NR5A1.117, 118 La mutation de FOXL2 est associée au syndrome de blépharophimosis/ptosis/épicanthus inversus (BPE) de type 1.117 Les mutations du gène FOXL2 produisent des protéines anormales sur le domaine de la tête de fourche, ce qui entraîne une transduction anormale du signal. L’inactivation de NR5A1 entraîne une hypoplasie ovarienne.118 Les mutations des gènes DIA, ZFT et XIST sont également liées à la POI.119, 120
L’atrésie des follicules rapides entraîne une POI à début variable. L’anomalie génétique la plus courante est le syndrome de Turner. Ces patients présentent une atrésie rapide des follicules avant l’apparition de la puberté, ce qui donne lieu à des « ovaires striés ».106 Comme le taux d’atrésie est rapide et que les follicules sont initialement présents dans les ovaires, 20 à 30 % de ces patients atteindront la puberté spontanée. Dans ce groupe, 5 à 10 % seront fertiles avant la perte complète des follicules. On a rapporté des cas de grossesses réussies avec des ovules de donneuses chez des patientes atteintes du syndrome de Turner. Les patientes présentant une insuffisance ovarienne précoce doivent recevoir une substitution hormonale pour prévenir la perte de densité osseuse.
La mutation du gèneFMR1 est associée à une atrésie folliculaire accélérée et au syndrome de l’X fragile.
La mutation se produit dans 2 % des POI spontanées de 46,XX et dans 14 % des POI spontanées de 46,XX ayant des antécédents familiaux.
En outre, 13 à 25 % des porteurs du syndrome de l’X fragile présentent une POI.119 Étant donné que la mutation de FMR1 est fréquemment associée à la POI et que l’affection liée au chromosome X comporte un risque de retard mental chez les hommes, cette mutation génétique doit être recherchée dans le bilan d’un patient non syndromique présentant une POI. La galactocémie est un autre trouble génétique présentant un risque élevé de POI.122 La POI a également résulté d’une exposition à des solvants chimiques contenant du 2-bromopropane.123 Cette exposition a entraîné l’arrêt du développement folliculaire avec récupération de la fonction ovarienne et grossesse chez deux patientes.
Anovulation systémique
MALADIES AIGUES ET CHRONIQUES
L’anovulation chronique est observée en cas de maladie et de stress causé par une maladie chronique.124 Cela résulte soit du système organique malade altérant les niveaux d’hormones de reproduction, soit des hormones de stress élevées affectant l’axe HPO comme indiqué ci-dessus. Les cytokines sont élevées dans les maladies systémiques, ce qui peut inhiber directement les organes producteurs d’hormones de reproduction.125 Lorsque l’état de santé s’améliore, la fonction de reproduction reprend souvent. Cependant, avec de nombreuses maladies chroniques, lorsque la fertilité revient, la grossesse peut avoir un impact négatif sur la santé du patient.
MALADIE RÉNALE
L’insuffisance rénale précoce entraîne une baisse de la fertilité et une faible libido. Chez les enfants, l’apparition de la puberté est retardée.126 Avec le développement de l’insuffisance rénale chronique, une anovulation se produit. La fréquence des impulsions de LH diminue, ce qui entraîne une perte de la poussée de LH et une anovulation ultérieure. Le rapport LH/FSH est légèrement augmenté mais la réponse de la LH à la stimulation de la GnRH est retardée. On observe souvent une hyperprolactinémie due à une augmentation de la sécrétion de prolactine et à une diminution de la clairance rénale. Les menstruations reprennent avec la dialyse ou la transplantation rénale.124 L’ovulation est observée chez 82,1% des patientes après une transplantation rénale.126
MALADIE DU FOIE
L’effet de la maladie du foie sur la fertilité dépend de l’âge d’apparition et de l’étiologie. Les enfants atteints d’une maladie du foie auront une puberté retardée de 1,1 an en moyenne.126 Le développement sexuel complet revient dans les 3 ans suivant la transplantation. Les mesures de la gonadotrophine sont normales en cas d’hépatite virale, mais on observe une anovulation. Une hyperœstrogénie se produit en raison de l’aromatisation des androgènes faibles provenant de la circulation portale, ce qui empêche l’ovulation. Les femmes atteintes d’hépatite alcoolique ont une ménopause précoce. Chez les alcooliques de 20 à 40 ans, on observe une diminution du nombre de follicules et l’absence de corps jaunes. La cirrhose est associée à l’obésité et, par conséquent, les taux d’œstrogènes peuvent être élevés par conversion périphérique.124
L’aménorrhée secondaire se produit chez 50 % des femmes atteintes d’une maladie hépatique au stade terminal (ESLD).126 L’irrégularité menstruelle est souvent la plainte qui conduit au diagnostic de la maladie hépatique. Chez les patientes préménopausées atteintes d’une maladie hépatique terminale, les taux de gonadotrophine sont réduits, tout comme ceux d’œstrogène et de testostérone. Ces patients ne répondent pas bien à la stimulation de la GnRH ou au citrate de clomifène. Après une transplantation hépatique, 95% des patientes de moins de 45 ans retrouveront leurs menstruations. L’infertilité dans cette population est de 25 à 50 % après la transplantation.
MALADIE THYROÏDIENNE
La maladie thyroïdienne est une cause fréquente d’irrégularité du cycle menstruel. L’oligoménorrhée et l’aménorrhée surviennent chez 58 % des patientes atteintes d’hyperthyroïdie127. L’anovulation survient dans les maladies graves non traitées. Les gonadotrophines sont élevées dans l’hyperthyroïdie, tout comme la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG). L’élévation de la SHBG entraîne une augmentation de la testostérone totale. L’hypothyroïdie se manifeste par des ménorragies. L’anovulation résulte d’une élévation de la thyréostimuline, qui agit comme un facteur de libération de la prolactine, et des niveaux élevés de prolactine contribuent à leur tour à l’anovulation, comme décrit précédemment.
Maladie surrénale
Les hormones surrénales sont impliquées dans la régulation de l’ovulation. Dans l’insuffisance surrénale acquise, des auto-anticorps peuvent également bloquer les récepteurs de la FSH.113 L’hyperplasie congénitale des surrénales est associée à un retard de puberté et à une aménorrhée.128 Les glucocorticoïdes sont diminués et les précurseurs androgéniques sont augmentés. Des follicules sont présents dans les ovaires mais l’ovulation ne se produit pas en raison des niveaux excessifs d’androgènes.
VIH
Les études sur l’ovulation dans le cadre du VIH sont contradictoires. Les patients atteints du VIH sont exposés à plusieurs médicaments et ont souvent des infections concomitantes. Certaines études montrent que l’anovulation chez les femmes séropositives est en corrélation avec la population normale. D’autres études font état d’une aggravation de la fonction ovarienne avec la diminution du nombre de cellules CD4.2 Le consensus soutient qu’il n’y a actuellement aucune différence dans les taux d’ovulation chez les femmes séropositives par rapport aux femmes non infectées.
Les études sur l’ovulation dans le cadre du VIH sont contradictoires.